קו האוטובוס ת"א - אילת נפתח ונחנך רשמית ביום חמישי 13 בספטמבר 1951 . הוא הופעל על-ידי נהגי חברת "דרום יהודה".
את הקו פתחה נסיעת בכורה חגיגית של אוטובוס מדגם ליילנד ובו 37 נוסעים שיצא בבוקר יום חמישי 13 בספטמבר 1951 בשעה 7 בבוקר מרציף 12 בתחנה המרכזית בתל אביב לכיוון אילת. אגב, נסיעת הבכורה הייתה אמורה לצאת בשעה 6 בבוקר אולם עוכבה למשך כשעה על-ידי קבוצת מפגינים מקואופרטיב "יתור" שהוקם על-ידי חיילים משוחררים והפעיל לאחר מלחמת העצמאות שירות תחבורה מאילת צפונה. המפגינים הקיפו במכוניותיהם את האוטובוס ובו הנכבדים ומנעו יציאתו. המפגינים טענו כי פתיחת קו תל אביב אילת על-ידי "דרום יהודה", תקפח פרנסתם. לבסוף, לאחר שכנועים ואף התערבות המשטרה, התירו המפגינים לאוטובוס לצאת לדרכו.
בין נוסעי האוטובוס בנסיעת הבכורה לאילת, היו חברי רשות הנגב, פקידים ממשלתיים ותיירים . ב
עיתון דבר בגיליונו למחרת (14.9.1951) מתפרסמת ידיעה על פתיחת קו ת"א - אילת תחת הכותרת: "נפתח קשר אוטובוסים ישיר תל אביב אילת". שליח העיתון אפרים תלמי מדווח בידיעה: "היום הגיע מתל אביב לאילת, האוטובוס הראשון של "דרום יהודה" "אשר עשה את הדרך של 380 ק"מ ב-11 שעות לערך יחד עם הפסקות-חנייה אחדות ובזה הוכרז רשמית על פתיחת שרות קבוע של אוטובוסים, לפי שעה פעמיים בשבוע - בין תל־ אביב לאילת.
האוטובוס שהותקן במיוחד לדרך הארוכה מכיל 37 מקומות ומכלים נוספים לו, לדלק ולמים וכן צמיגים וחלקי חילוף. כן יש נהג רזרבי, שהוא גם מכונאי. האוטובוס נסע במישרין מת"א עד באר שבע, דרך תל ירוחם, עין חוצב. בשק"ם נתכבדו הנוסעים בסעודה קלה. משם המשיכו לתחנת המצפה החקלאית עין יהד(כנראה עין יהב א.א), לאזור קידוחי המים ולבאר אורה, היא חוות הגדנ"ע. לאחר כיבוד קל וברכות אנשי החווה, המשיכה השיירה לאילת. בכל מקום בואנו נתקבלנו בשמחה ובתשואות על-ידי אנשי המקום".
עוד מדווח אפרים תלמי ב"דבר": "בהגיע האוטובוס לאילת נערך טקס קצר ורב רושם במעמד חברי ועדת הנגב' צירי קונגרס מארצות אמריקה הדרומית, אנשי הממשלה ואורחים ומוזמנים. י. צ'יז'יק ראש וועד הנגב, אמר בטקס: "אנו חונכים היום קו יבשתי קבוע שישרת לא רק את אילת אלא את כל התחנות והמצפות והישובים לאורך ערבות הנגב".
עם התחלת שירות קבוע של אוטובוסים בין תל אביב לאילת ב-13 בספטמבר 1951 הופעלו בסך-הכל שתי נסיעות שבועיות. הנסיעה לכל כיוון עם הפסקות חניה ארכה כ-7-8 שעות ולעיתים אף יותר. הזמנת מקומות נעשתה במשרדי "דרום יהודה" בתל אביב, רחובות ובאר שבע. הנוסעים התבקשו להזמין מקומות לנסיעה "לפחות 24 שעות למפרע".
עיתון על המשמר בגיליונו מיום 6 בספטמבר 1954 מדווח בידיעה תחת הכותרת "שיפורים בקווי
אגד לאילת", כי לקראת עונת התיירות הקרובה, "הנהיגה אגד שיפורים בקו תל אביב–אילת. מקרר למשקות קרים ורדיו עם רמקולים הוכנסו לאוטובוס וכמו-כן נמצאים בידי הנהגים עיתונים יומיים ושבועיים, הנמסרים לנוסעים לקריאה" המכונית נכנסת לכל נקודות הישוב שבדרך אף כשאין נוסעים בנקודות אלה על-מנת שהתיירים יכירו את כל הישובים".
במרץ 1956 שלח ראש מועצת אילת דאז, חנוך ננר מכתב מחאה לאגד על כי" מכונית אגד שהגיעה לפני ימים מספר הסיעה 15 איש בעמידה כל הדרך מתל אביב ועד אילת וזה על-אף התחייבות אגד כי בקו תל אביב–אילת יוסעו נוסעים רק בישיבה "התענוג" של נסיעה מת"א לאילת אינו מן הזולים ; כרטיס הלוך ושוב עולה 22 ל" חנוך ננר מסר על תלונתו לחברי ועדת הכלכלה בביקורם באילת.
בשנת 1959, החל מחודש מרס. הגדיל אגד תדירות הנסיעות בקו אילת-תל אביב בשני הכיוונים לפעמיים ביום במקום פעם אחת ליום .מחיר הנסיעה היה אז שבע וחצי ל"י (לירות ישראליות) בכל כיוון. בכל ימות השבוע יצאו האוטובוסים הראשונים בשעה 6:30 בבוקר.
ב-1960 לפי דיווח עיתון הבוקר (10.11.1960) פעלו בקו תל אביב אילת 3 אוטובוסים ליום. האוטובוס מתל אביב לאילת יצא בשעות 6:00, 11:00, 16:00 ומאילת חזרה לתל אביב בשעות 7:00, 10:30, 16:00.
עם השלמת סלילת חלקים ניכרים ב"כביש הערבה" בשנות ה-60, האוטובוס לאילת החל לעבור (החל ממחצית יולי 1964) בכביש הערבה. המעבר בכביש זה קיצר בשלב ראשון את הנסיעה בקו ת"א אילת בשעה אחת.
בשנת 1968 הסיעה אגד בקו אילת-תל אביב כ-120.000 נוסעים, כך על-פי הודעת אגד לעיתונות. ב-10 לאוגוסט 1969 נפתח קו האוטובוסים הראשון מירושלים לאילת ובחזרה על-ידי חברת אגד. מסלול הנסיעה היה: ירושלים-גוש-עציון-חברון-באר שבע-דימונה יישובי הערבה אילת. משך הנסיעה היה כ-5 שעות לכל כיוון.
בפברואר 1970 נפתח קו חדש חיפה-אילת של אגד פעמיים בשבוע. הנסיעה ארכה כ-8 שעות עם חניה לאיסוף נוסעים בחדרה, נתניה ובאר שבע. תנועת הנוסעים ומספר האוטובוסים בתחנה המרכזית באילת גברה מאוד לאחר שבתחילת שנות ה-70 נפתח קו לשארם א-שיח'. בשנות ה-70 וה-80 בתקופת החופשות והחגים, עם ישראל ובעיקר צעירים ובני נוער נהר בהמוניו לאילת לשארם ולישובים אחרים בדרום סיני היו ימים שמספר האוטובוסים היה בין 100 ל150 אוטובוסים ביום.