המרד שהחל ב-19 באפריל ונמשך עד 16 במאי 1943, היה ההתקוממות העירונית הראשונה באירופה הכבושה. לאחר שהגיעו ידיעות על השמדת היהודים באביב 1942, הגיעו חברי הארגונים הציונים-חלוצים למסקנה שיש להכין כוח הגנה, שיופעל במקרה של ניסיון לגרש את יהודי הגטו מחנות ההשמדה. לאחר שיוזמה להקמת כוח מעין זה סוכלה לאחר הגירוש של חודש יולי 1942, הוקם במתכונת מצומצמת אי"ל – ארגון יהודי לוחם. לצידו הקימו אנשי הימין את אצ"י – ארגון צבאי יהודי.

הגירוש הגדול מהגטו ביולי-ספטמבר 1942, הביא לתחושות קשות ביותר. הצעירים שנשארו בגטו האשימו את עצמם בכך שלא התקוממו. ב-18 ינואר 1943 החל גירוש קטן יותר, במהלכו פתחו אנשי המחתרת באש לעבר הכוח הגרמני. התקוממות זו השפיעה על ההכנות למרד באפריל, מאחר שהיהודים והפולנים העריכו שהגירוש הופסק לאחר ההתנגדות היהודית. בנוסף, ניתן היה לשים לב לשינויים בהתנהלות הגרמנים, שהחלו לנוע בשקט וחששו מבדיקת מקומות מסתור.

ב-19 באפריל 1943, ערב פסח תש"ג, נכנסו הגרמנים לגטו לביצוע הגירוש האחרון. לא היה אף אחד בגטו המרכזי, כאשר האוכלוסייה היהודית כולה סירבה להישמע להוראות הגרמנים ונכנסה למקומות מחבוא, ובכך למעשה נטלה חלק במרד. אנשי המחתרת אפשרו לכוח הגרמני להתקדם מעט לפני שפתחו באש. ההפתעה הגרמנית הייתה מוחלטת, מאחר שאיש לא ציפה לירי.

המאבק החמוש נמשך מספר ימים, ולאחר שהגרמנים לא הצליחו לתפוס את הלוחמים, הם החלו לשרוף את הגטו. ב-8 במאי נפל הבונקר של מטה אי"ל בו נהרגו המפקד מרדכי אנילביץ' וקבוצה גדולה של לוחמים ומפקדים. ב-16 במאי הודיע מפקד הכוחות הגרמנים, יורגן שטרופ, על סיום הקרב. המרד נמשך יותר זמן מאשר הקרב על צרפת ב-1940.

המרד פרץ ב-16 באוגוסט 1943 ונמשך חמישה ימים. ב-15 בספטמבר 1939 נכבשה העיר על-ידי הגרמנים, אך ב-22 בספטמבר הועברה לידי ברית המועצות. ב-27 ביוני 1941 נכבשה העיר שוב בידי הגרמנים. לאחר כיבושה על-ידי הגרמנים, התחדשה פעילות תנועות הנוער, שפחתה וכמעט פסקה בתקופת השלטון הסובייטי. בתחילת 1942 הגיעו נציגי "השומר הצעיר" לעיר, ואחת ממשימותיהם הייתה הקמת חזית של כל תנועות הנוער בגטו שיפעלו במשותף. מובן היה, כי ההתארגנות נועדה לקיום מאבק חמוש נגד הגרמנים.

ב-12-5 בפברואר 1943 נערכה בגטו אקציה, במהלכה 10,000 יהודים נשלחו לטרבלינקה ועוד אלפיים נורו במקום. ראש היודנרט המקומי, אפרים ברש, האמין שגירושם של אלו יציל את שאר הגטו. בחצי שנה שלאחר אותה אקציה, עשה ברש מאמצים בלתי נלאים כדי להמשיך ולקיים את הסטטוס-קוו בגטו. לאחר שהזמנות ייצור חדשות מהצבא הגרמני הגיעו לגטו, האמין ברש שהמקום הפך למחנה עבודה חיוני עבור הגרמנים ולכן לא יחוסל.

בלילה שבין 16-15 באוגוסט כותר הגטו. ערב קודם לכן, ברש נקרא למטה הגסטפו המקומי ושם נאמר לו, שהיהודים שנשארו בגטו יועברו ללובלין. בזמן שיהודי הגטו הגיעו למקום האיסוף, התארגנה המחתרת למרד. לפי התוכנית, הכוח המרכזי אמור היה לתקוף את הגרמנים, לפרוץ את טבעת הכיתור ולפתוח נתיב בריחה ליער. במטרה למשוך את הכוחות הגרמניים, מתקפות נועדו לפרוץ בעוד ארבעה מקומות שונים.

בשני הימים הראשונים למרד, שהיו ימי הקרבות המרכזיים, נהרגו אנשי מחתרת רבים. בעיצומם של הקרבות, הגרמנים הכניסו לגטו כוח גדול של חיילים בליווי משוריינים וטנקים. ב-20 באוגוסט נפלו עמדות ההגנה האחרונות בגטו ומרדכי טננבוים ועמיתו דניאל מושקוביץ, שהנהיגו את המרד, נסוגו למעוזם האחרון ושם כנראה התאבדו.

במחנה ההשמדה הגדול ביותר בהיסטוריה נרצחו 1.2 מיליון בני אדם, רובם יהודים. זהו גם המחנה שפעל במשך הזמן הרב ביותר: מיוני 1940 ועד ינואר 1945. בשיאו כלל המחנה כ-45 מחנות משנה, אך השם "אושוויץ" מתייחס בעיקר לשלושה מחנות מרכזיים: אושוויץ I – מחנה הריכוז הראשוני ששימש במרכז המנהלי למערכת המחנות, ושבכניסה אליו נמצא השלט המפורסם "העבודה משחררת"; אושוויץ II (בירקנאו) – מחנה ההשמדה; אושוויץ III (מונוביץ) – מחנה עבודה של חברת אי. גה פארבן.

למרות התנאים הנוראים, היו גם באושוויץ התנגדויות בצורות שונות, כאשר השכיחה ביותר הייתה העזרה ההדדית. כמו-כן, היו מקרים של התנגדות פיזית וחבלה. כך למשל, ב-23 באוקטובר 1943 אישה יהודייה שהגיע מברגן-בלזן, חטפה אקדח מידיו של איש ס"ס וירתה בשני גרמנים. הנשים האחרות שהגיעו איתה גילו התנגדות, אך כולן נרצחו מיד עם הגעת תגבורת. צורה אחרת של התנגדות הייתה בריחה כאשר 667 אסירים ברחו לאורך השנים, אולם 270 מתוכם נתפסו ונרצחו.

ב-7 באוקטובר 1944, בוצע מרד הזונדרקומנדו – אותם יהודים שאולצו לסייע בהכנסת אחיהם לתאי הגזים ובסילוק גופותיהם לאחר מכן. הגרמנים החליטו לשלוח 300 מבין 667 אנשי הזונדרקומנדו ל"משימות מחוץ למחנה", כאשר היה ברור שמדובר במוות. לקראת 12 בצהריים, כאשר הגיעו הגרמנים לביצוע הסלקציה, נמצא ש-12 מבין אנשי הזונדרקומנדו אינם נמצאים. לפי העדויות, אז החל המרד.

אחד האסירים תקף איש ס"ס בפטיש, ושאר האסירים החלו לתקוף את שאר אנשי הס"ס. בשלב הבא הציתו האסירים את תא גזים 4. מאות אנשי ס"ס הגיעו למקום תוך זמן קצר, הציבו מכונות ירייה ופתחו באש ללא הבחנה. חלק מהשורדים הצליחו לברוח מהמחנה, אך לשעות בודדות. בסופו של יום נרצחו 452 אנשי הזונדרקומנדו, ונהרגו שלושה אנשי ס"ס. 27 מהבורחים הצליחו להימלט, ושרדו עד תום המלחמה.

במהלך כל תקופת קיומו של מחנה סוביבור, נעשו ניסיונות בריחה מתוכו, חלקם מוצלחים. בקיץ 1943 נזרעו מוקשים בחגורה שמסביב למחנה, כדי למנוע בריחות והתקפות של פרטיזנים. בחודשים יולי-אוגוסט 1943 התארגנה קבוצת מחתרת במחנה, בראשותו של ליאון פלדהנדלר. מטרתה היה להכין מרד של אסירים ולארגן בריחה כללית מהמחנה. במחצית השנייה של ספטמבר הגיעו למחנה שבויי מלחמה סובייטים, ביניהם סגן אלכסנדר פצ'רסקי. הוא קורב למחתרת, והפך למנהיגה כאשר פלדהנדלר היה לסגנו.

המרד פרץ ב-14 באוקטובר 1943, כאשר חוסלו מספר אנשי ס"ס וחברי המחתרת הצליחו לגנוב נשק ממגורי השומרים האוקראינים. תוכנית היציאה המאורגנת לא יצאה לפועל משום שכמה קציני ס"ס נותרו בחיים. האסירים פתחו בריצה לא מאורגנת, כאשר השומרים האוקראינים יורים עליהם ללא אבחנה. כמה מאות אסירים הצליחו לברוח, אך כמאה מהם נהרגו במהלך המרדף.

בטרבלינקה היו מקרים של התנגדות מצד יחידים ומצד משלוחים שלמים. בתחילת 1943 התארגנה קבוצת מחתרת מקרב אנשי המחנה, כאשר ראשי המחתרת היו מבעלי התפקידים הבכירים של אסירי המחנה. התכנון היה להוציא נשק ממחסן הנשק הכללי של אנשי הס"ס, לחמש את חברי המחתרת, להשתלט ולהרוס את המחנה ולאחר מכן לברוח ליערות ולהצטרף לפרטיזנים.

המרד נקבע ונדחה מספר פעמים, ולאחר שהובן שהאסירים שנותרו עומדים להירצח, החליטו מפקדי המרד לבצעו ב-2 באוגוסט 1943. תחילה התנהל המרד כמתוכנן, כאשר חברי המחתרת הצליחו לקחת נשק מהמחסן. התעורר חשד שאחד ממפקדי המחנה גילה את הנעשה, והיה הכרח לירות בו. הירייה הזעיקה את שומרי המחנה, ושיבשה את המשך הוצאת הנשק ואת המשך התוכנית. חברי המחתרת פתחו באש והציתו חלק ממבני המחנה, שהיה ברובו עשוי עץ. לאחר מכן, החלה הסתערות המונים לעבר הגדרות ובריחה החוצה. לעבר הבורחים נפתחה אש ממגדלי השמירה, ורובם נפלו באזור המחנה. כ-70 מהבורחים שרדו עד השחרור.