בשנת 1952, כאשר חזר פרס לארץ, הוא מונה לממלא-מקום מנכ"ל משרד הביטחון, ושנה לאחר מכן מונה למנכ"ל המשרד. במסגרת תפקיד זה הסתכסך עם שר הביטחון דאז, פנחס לבון, שאף תבע את פיטוריו, וחיזק את קשריו עם ראש הממשלה, דוד בן-גוריון, והרמטכ"ל דאז משה דיין. היחסים העכורים בין פרס ללבון הגיעו לשיאם בפרסום פרשת "העסק הביש", בו הופעלו יהודים במצרים לסיכול עזיבת בריטניה את המדינה. לבון ראה בוועדת החקירה של האירוע קנוניה פוליטית שנרקמה על-ידי ראש אמ"ן דאז בנימין גיבלי, דיין ופרס, אותו ראה כאויבו בנפש. למרות שראש הממשלה דאז, משה שרת, סלד מפרס ואף אמר שיקרע קריעת אבל אם ימונה לשר בישראל, הוחלט להשאירו בתפקידו.

במסגרת תפקידו כמנכ"ל משרד הביטחון, מילא פרס תפקיד מרכזי במאמצי הרכש הצבאי, בפיתוח התעשיות הביטחוניות והמחקר הביטחוני ובטיפוח הקשרים עם צרפת, תוך עקיפת סמכות משרד החוץ למורת רוחה של שרת החוץ דאז, גולדה מאיר. במסגרת קשרים אלו, סיפקה צרפת לישראל את הכור הגרעיני בדימונה כעירבון למבצע קדש של שנת 1956, בו שיתפו פעולה ישראל, בריטניה וצרפת.

בשנת 1959 נבחר פרס לראשונה כחבר כנסת, ומונה לסגן שר הביטחון תחת בן-גוריון. פרס היה מבני טיפוחיו של בן-גוריון ויחדיו שקדו על הפיתוח הביטחוני, שאחד מהישגיו היה שיגור הרקטה שביט 2 בשנת 1961. האירוע הביא למרוץ חימוש אזורי, במהלכו ניסתה מצרים להשיג נשק בלתי קונבנציונאלי. באותם שנים המשיך פרס לטפח את קשרי הסחר הביטחוני מול צרפת, למרות התנגדות הרמטכ"ל, חיים לסקוב, וראש אג"ם, יצחק רבין, שקראו להתקרב לארה"ב ולרכוש ממנה נשק.

בשנת 1963 התפטר בן-גוריון. שנתיים לאחר מכן התפטר פרס מתפקידו במשרד הביטחון והצטרף לבן-גוריון ולמפלגתו החדשה, רפ"י. זו נותרה באופוזיציה עד מלחמת ששת הימים, כאשר צורפה לממשלת האחדות הלאומית. לאחר המלחמה פעל פרס, בניגוד לדעתו של בן-גוריון, לצירוף רפ"י למפלגות מפא"י ואחדות העבודה, דבר שהביא להקמת מפלגת העבודה.

בממשלתה של גולדה מאיר, לאחר מלחמת ששת הימים, שימש פרס כשר קליטת העלייה, שר התחבורה ושר התקשורת. לאחר מלחמת יום הכיפורים התמודד פרס מול רבין על הנהגת מפלגת העבודה והפסיד. לפי הסכם בין השניים, המפסיד קבע את התפקיד שיינתן לו בממשלת המנצח. דבר זה הביא את רבין למנות את פרס לשר הביטחון, לדברי האחרון - בלב כבד.

הנושאים העיקריים שעמדו מול פרס בתפקידו היו שיקום צה"ל לאחר הטראומה של מלחמת יום הכיפורים, ניסיונות להגיע לפריצת דרך מדינית מול ירדן והמו"מ על הסכם ביניים עם מצרים. הוא גם היה שר הביטחון בעת מבצע יונתן.

בין רבין ופרס היו חילוקי דעות בנושאים מרכזיים, שנגעו גם לעמדתו של פרס, לפיה יש לשמור על שלמותה של ארץ ישראל לאחר מלחמת ששת הימים ולדון רק על הסמכויות השלטוניות, ולא על חלוקת הארץ. דבר זה הביא את פרס בשנת 1975 לתמוך במתיישבי גוש אמונים באזור סבסטיה שליד שכם, למרות התנגדותו של רבין. בשנים לאחר מכן המשיך פרס לפעול להרחבת ההתיישבות ביהודה ושומרון, במקביל להחרפת היחסים עם רבין. בזיכרונותיו כינה רבין את פרס "חתרן בלתי נלאה", כינוי שדבק בו לאורך שנים.

בפברואר 1977 גבר רבין על פרס ברוב זעום בחירות לתפקיד ראש מפלגת העבודה. אולם רבין נאלץ לפרוש מראשות המפלגה לאחר שנחשף חשבון הדולרים שהחזיקה בוושינגטון רעייתו, לאה רבין. פרס החליף אותו בראשות המערך והפסיד לליכוד במהפך של 1977.

לאחר שהפסיד לליכוד בבחירות בשנת 1981, התמודד פרס שוב על התפקיד בשנת 1984. הבחירות הסתיימו בתיקו, והוקמה ממשלת רוטציה בה פרס מילא את תפקיד ראש הממשלה בשנתיים הראשונות, ויצחק שמיר בשנתיים שלאחר מכן. במהלך כהונתו, דאג פרס להסגת כוחות צה"ל מלבנון לאזור "רצועת הביטחון", ייצוב המשק ובלימת האינפלציה שהגיעה למאות אחוזים בשנה, והעלאת יהודי אתיופיה. פרשה משמעותית שהעיבה על כהונתו של פרס, הייתה פרשת קו 300 בו סוכני שב"כ רצחו מחבלים ושיקרו לגבי נסיבות מותם. פרס ניסה לטייח את הפרשה, אולם עימות שהתפתח בנושא הביא לפרסומה ברבים ולסערה ציבורית שהביאה להתפטרות ראש השב"כ, אברהם שלום.

לאחר שהעביר את תפקיד ראש הממשלה לשמיר, שימש פרס כשר החוץ בממשלתו. בתפקיד זה ניסה לפתור את הסכסוך הישראלי-פלשתיני באמצעות הידברות עם ירדן. פגישה חשאית בין פרס לחוסיין, מלך ירדן דאז, הולידה את מסמך לונדון שהתווה מסגרת לוועדה בינלאומית לפתרון הסכסוך. מאחר שהדבר נעשה ללא הסכמתו וידיעתו של שמיר, היוזמה נכשלה.

בשנת 1992 ניצחה מפלגת העבודה בראשות יצחק רבין בבחירות, ופרס מונה לתפקיד שר החוץ. שנה לאחר מכן, ניהל פרס מגעים חשאיים עם מנהיגי אש"ף, בתמיכתו המסויגת של רבין. שיחות אלו הביאו לחתימתם של הסכמי אוסלו בספטמבר 1993, אשר העניקו לפרס, רבין ויאסר ערפאת את פרס נובל לשלום. חודשיים לאחר מכן פגש פרס בחשאי את המלך חוסיין והם הגיעו הסכם מקדים. פליטת פה של פרס חשפה את המו"מ החשאי, דבר שהביא למידור פרס ממנו עד חתימת הסכם השלום באוקטובר 1994.

לאחר רצח רבין בנובמבר 1995, מונה פרס לראש הממשלה (בפועל). במהלך כהונתו בוצעה נסיגה מערים פלשתיניות ביהודה ושומרון, לפי הסכם אוסלו. לאחר שאישר את חיסול יחיא עייש, אחד המבוקשים הבכירים ברשות הפלשתינית שהיה אחראי לפיגועים רבים, ביצע ארגון החמאס פיגועי נקמה בהם נהרגו עשרות אנשים. בתחילת אפריל 1996 החל ארגון חיזבאללה לירות רקטות על יישובי הצפון, דבר שהביא למבצע "ענבי זעם".

לאחר ההפסד בבחירות 1996 לבנימין נתניהו, הקים פרס את "מרכז פרס לשלום", שנועד לקדם את השלום על-ידי עידוד שיתוף פעולה בין ישראל לשכנותיה. לאחר ניצחונו של אהוד ברק בבחירות בשנת 1999, מונה פרס לשר לשיתוף פעולה אזורי. שנה לאחר מכן התמודד פרס על תפקיד נשיא המדינה, אך הפסיד למשה קצב. בעקבות התפטרות אהוד ברק מראשות הממשלה, עלתה יוזמה להריץ את פרס לתפקיד, אולם רוב אנשי מפלגת העבודה התנגדו למהלך.

פרס כיהן כשר החוץ בממשלתו של אריאל שרון, אך התפטר מהתפקיד במרץ 2002 עם יציאת צה"ל למבצע "חומת מגן". בעקבות מחלוקות בין שרון למפלגות הימין על-רקע ההינתקות, פעל פרס להצטרפותה המחודשת של מפלגת העבודה לממשלה והוא מונה לתפקיד המשנה לראש הממשלה.

בנובמבר 2005 פרש פרס ממפלגת העבודה, לאחר שהפסיד לעמיר פרץ בקרב על הנהגת המפלגה, והצטרף למפלגת קדימה בראשות שרון. לאחר הבחירות מונה לתפקיד המשנה לראש הממשלה, ולשר הממונה על פיתוח הנגב והגליל והפיתוח הכלכלי האזורי.

במאי 2007 הודיע פרס שיתמודד שוב על תפקיד נשיא המדינה, ובבחירות שנערכו חודש מאוחר יותר נבחר לתפקיד. במסגרת תפקיד הנשיא, יזם פרס את ועידת הנשיא העוסקת באתגרים העתידיים הצפויים לעולם בכלל ולישראל בפרט, פעל לקידום השוויון האזרחי באוכלוסיית המיעוטים, תמך בהגנת הסביבה והשימוש באנרגיות חלופיות וכן ייצג את ישראל בפורומים ברחבי העולם.

ביולי 2014 סיים את כהונתו כנשיא המדינה, ושב לעמוד בראש מרכז פרס לשלום. בנו, חמי פרס, הקים באותה שנה חברת ייעוץ. שמעון פרס עבד בה בהתנדבות, ומרבית רווחי החברה הועברו למרכז פרס לשלום.