עמיתו של הרב עובדיה יוסף ברבנות בתל אביב, הרב שלמה גורן, היה גם עמיתו בלשכת הרב הראשי לישראל. בין השניים היו יחסים מתוחים מאוד ובגללם במשך תקופה לא הגיע הרב יוסף לדיוני מועצת הרבנות הראשית, שנשלטה על-ידי הרב גורן.

גדולתו ההלכתית ועוצמת פסיקתו של הרב יוסף באו לידי ביטוי לאומי בעת כהונתו כרב הראשי והראשון לציון. בין היתר קבע כי יהודי אתיופיה מביתא ישראל אינם זקוקים לגיור. פסיקה זו החילה על יהודי אתיופיה את חוק השבות. כמו-כן התיר את עגונות נעדרי צה"ל ממלחמת יום הכיפורים.

בשנת 1983 הסתיימה כהונתו של הרב יוסף ברבנות הראשית והחל הפרק בחייו שטלטל את המערכת הפוליטית הישראלית מאז ועד היום.

בשנת 1984 התקיימו הבחירות לכנסת האחת-עשרה. לקראתן הוקמה מועצת חכמי התורה בראשות הרב עובדיה יוסף, מועצה אשר הייתה הגוף הרוחני המכוון של מפלגה ספרדית חדשה בשם שס.

מפלגת שס הוקמה בתמיכתו של מי שהיה אז מנהיג הליטאים החרדים, הרב אליעזר מן שך. אולם בשנת 1990, לאחר התרגיל המסריח, נוצר קרע בין הרב עובדיה יוסף לרב שך. בשנת 1992 התקיימו בחירות שבמהלכן ולאחריהן הפך הרב עובדיה יוסף למנהיג הרוחני הבלתי מעורער של שס.

בשל כוחה הפוליטי הגדול של מפלגתו, שהפכה ללשון מאזניים בכנסות רבות, הפך ביתו למוקד עלייה לרגל של פוליטיקאים ומדינאים ישראלים בכירים.

מלבד מבפגישות אלה, ביטא הרב יוסף את השקפת עולמו הרוחנית והפוליטית בדרשה השבועית שנשא בבית הכנסת של היזדים בירושלים. לא פעם הפכו דברים שנאמרו בדרשתו הקבועה במוצאי השבת לכותרת הראשית בעיתון של יום ראשון.

מלבד מבפסקי ההלכה העשירים במקורות ובידענות מופלגת שכתב, ניתן לראות את גדולתו ההלכתית בכ-40 ספרים שהוציא לאור. בין עקרונותיו ההלכתיים - החזרת העטרה ליושנה - החזרת פסיקותיו של רבי יוסף קארו לחשיבותן בארץ ישראל והליכה על פיהן.

אחד מעקרונות היסוד של פסיקותיו הוא העיקרון שעל פיו "כוח דהיתרא עדיף" - כוח ההיתר עדיף על כוח האיסור ויש להעדיף אותו ולפסוק לקולא ולא לחומרא. בעיניו, מדובר בעיקרון המייחד את הפסיקה הספרדית על זו האשכנזית המחמירה. הוא לא נמנע מלמתוח ביקורת על הפוסקים האשכנזים וטען כי ההחמרות שלהם נובעות מיראת הוראה - מפחד לטעות בהלכה - זאת בשל חוסר בקיאות שלהם בש"ס ובפוסקים.

גם ביחס למסורת הלימוד ודרכי לימוד התורה העניק הרב עובדיה יוסף, באופן טבעי, העדפה למסורת הספרדית שנתנה חשיבות לבקיאות על פני העיון והפלפול. כמו-כן, העדיף את שיטת האסוקי שמעתתא אליבא דהילכתא - לימוד הסוגיה מתוך כוונה להוציא ממנה את ההלכה למעשה.

בניגוד למחליפו בתפקיד הראשון לציון, הרב מרדכי אליהו, ייחס הרב עובדיה יוסף חשיבות מועטה בפסיקתו לזוהר ולדברי קבלה.

יחסו למדינת ישראל היה אמביוולנטי. מצד אחד פסק שביום העצמאות אירע נס לעם ישראל וכי הקמת מדינת ישראל הייתה נס בדרכים טבעיות. הוא גם סבור שמלחמות ישראל הן מלחמת מצווה. עם זאת, הוא הורה לבחורי הישיבות להתנגד לגיוס לצה"ל. בנו, הרב אברהם יוסף, היה רב צבאי במשך כ-13 שנה.

הרב עובדיה יוסף התנגד גם למערכת המשפט הישראלית, מערכת ששפטה לא פעם ולא פעמיים את שלוחיו הפוליטיים במפלגת שס. הוא גם תקף פעמים רבות את שופטי בית המשפט העליון ואף כינה אותם רשעים, ריקים ופוחזים.

"אלו קוראים את עצמם בית משפט עליון? לא שווים. בבית משפט תחתון צריך לשים אותם. הם, בשבילם ברא את כל הייסורים שבעולם. כל מה שישראל סובלים, רק בשביל הרשעים האלה. ריקים ופוחזים. שפחה כי תירש גבירתה. מה הם יודעים? ילד שלנו בן 8-7 שנה יודע ללמוד יותר טוב מהם ללמוד תורה. אלה שמו אותם בבית משפט עליון. מי בחר בהם, מי עשה אותם שופטים, אלא שר המשפטים, צר ואויב הוא אהב אותם והוא המליץ שצריכים לבוא אצל הנשיא והנשיא שם אותם שופטים. מה, עשו בחירות? מי אמר שהעם רוצה כאלה שופטים רשעים כאלה. כולם סוררים ומורים. אין להם לא דת ולא דין. כולם בועלי נידות. כולם מחללי שבת. אלה יהיו השופטים שלנו? עבדים משלו בנו", אמר בשנת 1999.

דרשותיו השבועיות נעשו בסגנון עממי ופעמים בוטה. בין התבטאויותיו היו איחול לראש הממשלה, אריאל שרון, ש"יקבל באנה בראש ולא יקום" (אמירה שחסידי הרב מייחסים לה קשר לאירוע המוחי הכפול שממנו לא קם שרון), "צריך לעשות משתה ביום שתמות שולמית אלוני" ועוד.

בשנת 1944 נשא הרב עובדיה יוסף לאישה את מרגלית. לשניים נולדו 11 ילדים, שרבים מהם הפכו לאישי ציבור.

בין ילדיהם גם הרב יצחק יוסף שהוכתר רק לאחרונה לראשון לציון. טקס הכתרתו היה הפעם האחרונה שבה יצא הרב עובדיה יוסף מביתו לפני שאושפז במחלקה לטיפול נמרץ.

בנו הרב יעקב יוסף היה ראש ישיבת "חזון יעקב" ונפטר בשנה האחרונה. בנו הרב אברהם יוסף הוא רבה הראשי של חולון. בנו הרב דוד יוסף הוא ראש כולל "יחווה דעת" בירושלים ורבה של שכונת הר נוף. בנו הצעיר, הרב משה יוסף, הוא ראש בד"צ בית יוסף - גוף הכשרות הפרטי שהקים הרב עובדיה יוסף.

בתו של הרב, עדינה בר שלום, הקימה בברכת אביה את המכללה האקדמית החרדית הראשונה.