מערכת חישובית פתוחה מאפשרת לחוקרים לחפש מולקולות ראשוניות לפיתוח תרופות בתוך ספרייה של 69 מיליארד מבנים מוכנים לבדיקה, בלי לבצע חישוב מלא ויקר לכל אחד מהם. במחקר חדש הודגם כי מיקוד החיפוש באזורים מבטיחים במרחב הכימי עשוי להפחית את עלות החישוב עד פי 1,000 לעומת סריקה ממצה.
המערכת, AdaptiveFlow, הוצגה ב-1 בספטמבר בכתב העת Nature Biotechnology. היא פותחה בידי צוות בינלאומי בהשתתפות חוקרים מבית החולים לילדים סנט ג'וד, אוניברסיטת פאביה, מכון דנה-פרבר ובית הספר לרפואה של הרווארד.
חשוב לדייק כבר בתחילת הדברים: החוקרים לא ביצעו בדיקת עגינה מפורטת לכל 69 מיליארד המבנים במסגרת ניסויי גילוי התרופות. הם הכינו ספרייה חישובית בהיקף הזה והדגימו שיטה אדפטיבית המאפשרת לבחור מתוכה אזורים ותת-קבוצות מבטיחים. מול מטרות המחקר בוצעו לאחר מכן סריקות ממוקדות של עשרות ומאות מיליוני מולקולות.
מ-31.5 מיליארד ל-69 מיליארד מבנים
נקודת המוצא הייתה ספריית REAL Space של חברת Enamine, שכללה כ-31.5 מיליארד מולקולות שניתן להזמין לצורך סינתזה. לאחר הכנה חישובית - ובה יצירת תצורות מרחביות, מצבי פרוטונציה, סטריאואיזומרים וטאוטומרים - התקבלו 68.7 מיליארד מבנים המוכנים לעגינה חישובית אל מטרות ביולוגיות.
המערכת ממיינת את המבנים ברשת בעלת עד 18 ממדים, שכל אחד מהם מייצג תכונה כימית או פיזיקלית. בסריקה מקדימה נבדקות מולקולות מייצגות מכל אזור ברשת. לאחר מכן AdaptiveFlow מעדיפה את האזורים שבהם נמצאו ציוני הקישור המבטיחים ביותר ומקצה להם את החישובים המעמיקים.
ניתן להוסיף לתהליך גם למידת מכונה, המסווגת מולקולות לפי תוצאות הסריקה המקדימה ומצמצמת עוד יותר את מספר המועמדות שיעברו עגינה מלאה. לפי החוקרים, כאשר השיטה הוחלה על הספרייה בת 69 מיליארד המבנים, עלות החיפוש הייתה נמוכה עד פי 1,000 מעלותה של סריקה ממצה של כל המבנים.
יותר מ-1,500 מסלולי חישוב
AdaptiveFlow אינה שיטת עגינה יחידה, אלא תשתית המאחדת תוכנות ושיטות רבות. היא תומכת ביותר מ-1,500 שילובים של אלגוריתמים לחיזוי תנוחת המולקולה ושיטות לדירוג עוצמת הקישור המשוערת. חלק מהשילובים משתמשים בלמידת מכונה, וחלקם יכולים לפעול באמצעות מעבדים גרפיים.
החוקרים הדגימו פעולה כמעט ליניארית עד 5.6 מיליון מעבדים וירטואליים בענן של AWS. המשמעות היא שהוספת משאבי מחשוב האיצה את העבודה בשיעור דומה, בלי שאובדן היעילות יבטל את היתרון. עם זאת, אין פירוש הדבר שלכל מעבדה עומדים מיליוני מעבדים ללא עלות. הפעלה בקנה מידה כזה מחייבת משאבי ענן גדולים, גם אם המערכת עצמה פתוחה לשימוש.
שבע מולקולות עיכבו את PARP1
המבחן החשוב לא היה רק מהירות החישוב, אלא השאלה אם המועמדות שנבחרו אכן פועלות במעבדה. החוקרים בחנו שתי מטרות בעלות חשיבות בחקר הסרטן: האנזים PARP1, שכבר משמש יעד לתרופות מאושרות, והחלבון FSP1, המסייע לתאים להתגונן מפני סוג של מוות תאי המכונה פרופטוזיס.
בבדיקת PARP1 ביצעו החוקרים תחילה סריקה של 100 מיליון מולקולות, ולאחריה סינתזו 160 מועמדות לבדיקה ניסויית. שבע מהן עיכבו את האנזים וארבע הציגו ריכוז מעכב חצי-מרבי הנמוך מ-250 ננומולר.
|
|
|
|
|
|
המולקולה הבולטת, שכונתה iParp1, הגיעה לריכוז מעכב חצי-מרבי של 8.8 ננומולר - עוצמה דומה לזו של התרופה המאושרת אולפאריב בתנאי המבחן האנזימטי. תהודה מגנטית גרעינית אישרה קישור ישיר לאתר הפעיל, ומבנה גבישי ברזולוציה של 2.05 אנגסטרם תמך באופן הקישור שחזתה המערכת.
גם מול FSP1 נמצאו מעכבים פעילים בריכוזים ננומולריים. בדיקות ביוכימיות ומבנים גבישיים הראו כי כמה מהם נקשרו לחלל הפעיל של החלבון ודחקו ממנו חומר המשתתף בפעילותו. בכך סיפק המחקר אימות ניסויי לכך שהסינון החישובי מסוגל להוביל למולקולות פעילות ולא רק לציונים מבטיחים על מסך מחשב.
עדיין רחוק מתרופה מוכנה
המערכת מקצרת את שלב איתור המולקולות הראשוניות, אך אינה הופכת מולקולה לתרופה בתוך שעות. מועמדת שנקשרת היטב לחלבון צריכה לעבור שיפור כימי, בדיקות בררנות, מסיסות, יציבות ורעילות, ניסויים בבעלי חיים ולבסוף ניסויים קליניים.
iParp1 עצמה ממחישה את הפער: אף שהציגה עיכוב חזק במבחן האנזימטי, פעילותה בתאים הייתה חלשה יותר, בין היתר בשל חדירות מוגבלת לקרום התא ופירוק כימי. עוצמת הקישור היא אפוא נקודת פתיחה טובה, אך אינה ערובה ליעילות רפואית.
גם הביטוי "פי 1,000" דורש זהירות. זהו חיסכון אפשרי בעלות החישוב מול סריקה ממצה של הספרייה העצומה, והוא תלוי במטרה, בהגדרות הסריקה ובשיעור המרחב הכימי שנבחר לבדיקה מעמיקה. אין מדובר בהוזלה של פי 1,000 בעלות הכוללת של פיתוח תרופה.
כלי פתוח - עם זיקות מסחריות
הקוד הפתוח והספרייה המוכנה עשויים להרחיב את הגישה לסריקות גדולות גם לקבוצות אקדמיות ולחברות קטנות, ובהן קבוצות ישראליות העוסקות בכימיה חישובית, ביולוגיה מבנית ו בינה מלאכותית רפואית. עם זאת, שימוש מעשי בהיקפים הגדולים ביותר עדיין דורש כוח מחשוב וידע מקצועי ניכרים.
כמה מהחוקרים דיווחו על זיקות מסחריות: אחד מועסק ב-Enamine, אחרים מועסקים ב-Google וב-AWS ושניים הם ממייסדי חברה המספקת שירותי גילוי תרופות חישוביים. הזיקות נמסרו בגלוי במאמר ואינן מבטלות את התוצאות, אך ראוי להביאן בחשבון בעת הערכת הטענות על עלות ונגישות.
|
|
המאמר AI-enhanced adaptive virtual screening of large libraries for ligand discovery מאת דוידה צ'קיני, אקשאט ניגם ועמיתיהם, התקבל ב-10 ביוני ופורסם בגרסתו הרשמית ב-1 בספטמבר ב-Nature Biotechnology. מספר המזהה שלו הוא 10.1038/s41587-026-03217-x.
עיתונאי וראש מערכת החדשות. חשבון ב-X
; פייסבוק
| תאריך: |
04/10/2026
|
|
|
עודכן: |
04/10/2026
|
|
|
תפוס כינוי יחודי
התנהלותו של נתניהו מוכיחה שהו...
