אחרי 34 שנים: פוענח הגן המגן מפני הרס רקמות בדלקת

מדענים ממרכז הסרטן ממוריאל סלואן קטרינג בניו-יורק פתרו תעלומה ביולוגית בת 34 שנים וזיהו את הגן האחראי לייצור אנזים קריטי המווסת דלקות ומגן על רקמות בריאות מפני הרס עצמי של מערכת החיסון. התגלית פותחת נתיב חדש לפיתוח תרופות לסרטן, מחלות מעי דלקתיות (IBD) ואסתמה. החוקר הראשי ד"ר פיליפ ניטהאמר והחוקרים המובילים ד"ר יאנאן מא וד"ר מיקלוש לנגייל פרסמו את ממצאיהם בכתב העת המדעי Nature ודיווחו עליהם בהרחבה (יום ה', 05.11.26) באתר המדע ScienceDaily.

כאשר חיידקים פולשים לגוף האדם, אותות כימיים מזעיקים תאי דם לבנים לאזור הפגוע כדי להשמיד את הפולשים. אחד האותות המרכזיים הוא מולקולת שומן בשם 5-oxoETE, שזוהתה לראשונה באוניברסיטת מקגיל בקנדה בשנת 1992. תאי החיסון מציפים את אתר הזיהום בחומרים רעילים כדי לחסל את החיידקים, אך פעולה זו עלולה להרוס רקמות בריאות סמוכות ולהוביל לדלקת כרונית ולסרטן. מאז שנת 1992 ידעו המדענים כי אנזים ספציפי (5-HEDH) מייצר את מולקולת האזעקה בתגובה לעקה חמצונית, אך זהותו הגנטית של האנזים נותרה בגדר תעלומה שמנעה את המשך המחקר הרפואי במשך יותר משלושה עשורים.

עקיפת מלכודת העכברים והתגלית המפתיעה בדגי זברה

הסיבה לכישלון המחקרי המתמשך נעוצה בעובדה שבמכרסמים - חיות המודל המרכזיות במחקר הביו-רפואי שחולקות כ-80% מהגנים עם בני אדם - אין קולטן פעיל למולקולת 5-oxoETE על גבי תאי החיסון, והאנזים כמעט אינו פעיל בהם. מא ועמיתיה החליטו לעקוף את המכשול ולעבור למודל מחקרי חלופי: דגי זברה, שבהם המסלול הביוכימי של המולקולה שלם וזהה לזה של בני אדם. באמצעות כיבוי שיטתי של גנים מועמדים, הוכיחה מא כי כאשר משתיקים גן בשם DHRS7, ייצור האנזים נפסק לחלוטין - ובכך נחשפה הזהות הגנטית שחיפשו המדענים מאז שנות ה-90.

בשלב השני של המחקר נחשפה תוצאה הפוכה לחלוטין מההנחה המדעית המקובלת: כאשר לנגייל השתיק בדגי הזברה את הגן DHRS7 או את הקולטן לקליטת האות (hcar1-4), החוקרים ציפו לראות ירידה ברמת הדלקת בהיעדר אות האזעקה. בפועל, השתקת הגן הובילה להתפרצות דלקתית חמורה ולמוות של תאי אפיתל במעי כתוצאה מחשיפה לחיידקי מעי רגילים, גם ללא שום זיהום חיצוני.

המנגנון הכפול שגילו חוקרי ממוריאל סלואן קטרינג:

• אזעקה ומגן בו-זמנית: המחקר הוכיח כי הגוף משתמש באותה מערכת מולקולרית הן כדי להזעיק תאי חיסון לקרב והן כדי לחשל ולהגן על רקמת האפיתל הבריאה מפני "אש ידידותית" של החומרים הרעילים שמפרישים תאי החיסון.

• שילוב עקה מכנית ומטבולית: הדוקטורנט זאזה גלאשווילי הראה כי פציעה פיזית ומתיחה מכנית של גרעין התא משחררות חומצה ארכידונית, אשר בנוכחות עקה חמצונית (שינוי במאזן NADP+/NADPH) מתורגמת על-ידי הגן DHRS7 לתגובת הגנה מתואמת.

• השלכות קליניות למחלות כרוניות: הממצאים מסבירים מדוע רמות נמוכות של 5-oxoETE ברקמת המעי קשורות להחמרה קלינית במחלות מעי דלקתיות (IBD), ומדוע חסימת הקולטן באסתמה מובילה להיעלמות תאים מפרישי ריר המגנים על דרכי הנשימה.

"כפי שמתברר, האות הזה אינו רק אזעקה, הוא גם מגן; תאי החיסון משחררים לוחמה כימית נגד פתוגנים, ואורגניזמים פיתחו דרך אלגנטית להגן על תאים בריאים באותו הזמן", סיכם ניטהאמר. זיהוי הגן DHRS7 כחיישן מטבולי יאפשר לחברות תרופות לפתח טיפולים ממוקדים המחזקים את עמידות הרקמות הבריאות של חולי סרטן ודלקות כרוניות, מבלי לפגוע ביכולתה של מערכת החיסון להשמיד גידולים וזיהומים.