ממציא הקופקסון: עשוי להיות מוצר טוב יותר

פרופ' מיכאל סלע ופרופ' רות ארנון ממכון ויצמן גילו את תרופת הקופקסון לטרשת נפוצה, כאשר ביקשו לפתח מוצר שיגרום לטרשת נפוצה. הגילוי המקרי הזה הפך לתרופה הכי נמכרת אי פעם של חברה ישראלית, וכנראה לא יהיה מוגזם לומר כי הייתה להמצאה הזו השפעה על כל הכלכלה הישראלית.

טבע צפויה לרשום ב-2013 לבדה, מכירות של 3.7-3.9 מיליארד דולר מן המוצר, שצומח בשנים האחרונות ביציבות.

גם ארנון וגם סלע, הדגישו בעבר ומדגישים שוב, כי לא יצאו לדרך מתוך רצון לפתח תרופה. סלע: "מה שקבע אצלי זו רק סקרנות, סקרנות ואמת. אני אלרגי לשקר ומצד שני יכול לקום בשתיים בלילה כי משהו מסקרן אותי. מה שסיקרן אותי בתקופת גילוי הקופקסון, היה להבין מהי אימונולוגיה - איך עובדת מערכת החיסון".

גם ארנון, שהייתה דוקטורנטית של סלע כשהחלו בפיתוח המוצר, הדגישה בעבר כי לא יצאה לפתח תרופה, אלא ביקשה להשלים "סיפור בלשי", ליצור הבנה במקום בו קיים חוסר ידע.

השנה הייתה 1967, והשניים ניסו לגרום למחלת הטרשת הנפוצה בבעלי חיים, כדי להבין איך נוצרת המחלה, והן כדי שיהיה מודל שיאפשר לחקור אותה.

מחלת הטרשת הנפוצה נגרמת על-ידי כך שמערכת החיסון תוקפת את המיילין, החומר שעוטף את תאי העצב במוח, וגורמת לו להתפרק. נהוג לדמות זאת לפלסטיק שעוטף כבלי חשמל. אם הפלסטיק מעוכל, יש קצר חשמלי והמידע לא עובר. עדיין לא ידוע בדיוק מה גורם למערכת החיסון 'להתעורר' במחלה זו, או מדוע היא תוקפת דווקא את המיילין.

ארנון וסלע ביקשו אז לחקור את התגובה החיסונית באופן כללי. ארנון: "במעבדה אחרת עבדו על מחלה ייחודית של חיות מעבדה בשם 'דלקת המוח הניסויית', על-ידי הזרקה של חומר שמקורו במיילין שלקחו מעמוד שדרה של חיות, מזריקים ורואים תגובה".

סלע וארנון הצליחו לפתח גרסה סינטטית של אחד החלבונים, שעוררו את התגובה החיסונית. "ההשערה הייתה שמשום שיש על החלבון הזה הרבה חומצות אמינו טעונות במטען חיובי, אולי הוא קושר חומרים שומניים חומציים ומערער את המיילין", אומרת ארנון.

התוצאה הייתה מאכזבת - המוצר לא עורר את המחלה ולמעשה - אף אחת מן החיות בניסוי לא חלתה במשך שנה שלמה. זה השלב שבו שנים החוקרים עשו את קפיצת הדרך המחשבתית: אם שיעור התחלואה אף נמוך מן הצפוי, אולי קורה כאן משהו אחר - אולי החומר דווקא מרפא את המחלה.

אבל איך זה יכול להיות?

ארנון: "כי יש חומר כזה בגוף שבאמת מעורר את המחלה, אבל החלבון שלנו לא זהה לו אלא רק דומה לו. לכן הוא מתחרה איתו על האתריים הפעילים בגוף ומונע ממנו לעורר את המחלה".

זה לא המנגנון היחיד שדרכו עובד הקופקסון. למעשה, בעת פיתוחו לא היה ידוע בדיוק כיצד הוא עובד - עניין שהקשה על רישום המוצר בזמנו, אבל היום פועל דווקא לטובת חברת טבע, משום שחוסר הבהירות מקשה על הבאת גרסאות גנריות של המוצר לשוק.

לאחר שהושגו תוצאות כה מרשימות במחלת המודל (דלקת המוח הניסויית) עלתה השאלה - האם הקופקסון יכול לרפא את המחלה האמיתית, טרשת נפוצה?

ואכן, המוצר עבד בעכברים, אם כי היו לו גם תופעות לוואי בעכברים, כך שהוא היה עלול להיתקע בשלב הזה, לולא נלקח סיכון והוא נוסה גם בחיות אחרות. בסופו של דבר נוסה גם בקופים. "לולא העבודה עם קופים, לא היום 250 אלף איש שנהנים מהתרופה שלנו היום", אומר סלע, "איזה מזל שלא הייתה אז ההיסטריה הנוכחית סביב הנושא".

ארנון: "ואז טיפלנו בארבעה חולים שהיו במצב קשה מאוד והיו מוכנים לקחת את הסיכון. ראינו שהמחלה אצלם לא מתדרדרת, ובכל מקרה לא נגרם נזק, כך שיצאנו לערוך ניסוי גדול יותר כדי לקבוע את הדוזה האופטימלית".

נציין כי עריכת ניסוי קליני על-ידי החוקרים, כשהמוצר נמצא בבעלות מלאה של האוניברסיטה, נחשבת כיום לעניין לא שכיח. כיום, היו כנראה ממסחרים את המוצר בשלב זה לחברה קטנה או גדולה, שתיקח על עצמה את הניסויים. כנראה שגם בצדק - מכוני מחקר פחות ערוכים לעשות ניסויים קליניים גדולים, ולמדענים זה לא מתאים. (גם ארנון אמרה בעבר שניסוי שאין בו גילוי חדש - משעמם אותה).

סלע: "בשלב הזה היה לנו שותף מאוד חשוב - מורי בורנשטיין מהאיינשטיין מדיקל סקול בניו-יורק. הוא מאוד האמין במוצר והתחנן שניתן לו כמה גרמים של החומר, לעשות טיפול חמלה, שלא במסגרת ניסוי, ב-20 חולים".

ארנון: "אחר כך הוא ביצע גם ניסוי מבוקר וההבדל היה עצום - למקבלי הפלצבו היו 60 התקפים בתקופה ולמטופלים במוצר שלנו, רק 26". ארנון מצטטת את המספרים מהזיכרון, כאילו הניסוי אירע אתמול.

סלע: "בשלב הזה פניתי לחבר שלי אלי הורביץ ז"ל, ואמרתי לו 'אני בא לאכול ארוחת ערב קטנה אצלך עם אשתי ותכין מקרן שקופיות, כי אני רוצה להראות לך משהו'".

סלע הציג בפני הורביץ את תוצאות הניסוי, שכבר עמדו להתפרסם ב-New England Journal of Medicine. "אלי אמר - 'אני לוקח את זה'".

טבע, חברה מבוססת תרופות גנריות, שמכרה אז בפחות מ-100 מיליון דולר ורשמה רווחים של מיליוני דולרים בודדים, החליטה לקחת על עצמה פרויקט ענק לפיתוח תרופה חדשה למחלה מסתורית ולא מובנת היטב, שעד אז בקושי היו עבורה טיפולים. הורביץ וטבע הימרו על המוצר בעשרות מיליוני דולרים. ההימור השתלם היטב, ושינה את פניה של טבע.

29 שנים של פיתוח

התהליך היה ארוך. ארנון: "התחלנו במחקר התיאורטי ב-1967. התוצאות שלנו, כולל בקופים, פורסמו ב-1975. ואז גם התחלנו את הניסוי הקליני הראשון שפורסם ב-1977.

"ב-1987 טבע לקחה על עצמה את הפיתוח והמוצר אושר ב-1996. 29 שנים מהמחקר הראשון - בשביל לפתח תרופה צריך המון סבלנות, וגם לחיות הרבה". בשנת 1998 זכו השניים בפרס וולף, אחד מפרסי המדע היוקרתיים בישראל אשר נחשב למנבא של פרס נובל.

סלע: "בשלב הזה הפכתי להיות סגן נשיא מכון ויצמן ולמעשה ניהלתי את המכון וזה היה הסוף שלי, כי מאז אולי חזרתי למחקר אבל גם עסקתי הרבה בפן הניהולי ורוב העבודה עברה לרות, שעשתה עבודה נהדרת. היום שבנו לעבוד על הנושא הזה ביחד".

הייתה דילמה אם לשתף פעולה עם טבע, שלא היה לה ניסיון בתחום?

ארנון: "לא ממש. זה לא שהחברות האחרות חיכו לי ליד הדלת. באותו הזמן היו לי קשרים עם מדענים במגוון חברות, אבל הם לא ששו להביא אל ההנהלות שלהם מוצרים ממקור חיצוני - מה, הם יגלו למנהלים שלהם שהמו"פ הפנימי לא מספיק טוב? בטבע, למיכאל היה קשר ישיר עם הנהלת החברה, וממילא לא הייתה להם מחלקה פנימית של מו"פ אינובטיבי.

"העבודה שלנו איתם הייתה מאוד צמודה, ובסופו של דבר הם קיבלו מוצר אחרי ניסוי מבוקר בבני אדם. כך, שעבורם זה היה הימור, אבל מושכל".

בתמורה התחייבה טבע לשלם למכון ויצמן תמלוגים בהיקף גבוה יחסית מן המכירות, כנראה כ-8%-10%, לעומת 4% כמקובל בתחום.

יש טענה שטבע משלמת למכון ויצמן תמלוגים מופרזים.

ארנון: "הם קיבלו מוצר מתקדם. הם הרוויחו עליו הרבה מאוד".

סלע: "ההסכם בינינו הלך בסופו של דבר לבוררות. אני ידעתי שאני צודק, ושהתמלוגים צריכים להיות מהשורה הראשונה של המכירות לחולים - כפי שכתוב בחוזה - גם אם טבע מוכרת את המוצר למשווק שלה בהנחה. השופט מאיר שמגר אכן פסק לנו 100% ממה שהיה כתוב בחוזה. וכולם התפלאו, איך בתוך כל זה אני ואלי נשארנו ידידים".

החברות נותרה איתנה לא רק על פני השטח. סלע כיהן אחר כך כדירקטור בטבע וכחבר הוועדה המדעית של החברה. סלע וגם ארנון השקיעו בקרן ההון סיכון שהקים הורביץ בשנות ה-2000, פונטיפקס. היום, אחרי לכתו של הורביץ, סלע מונה ליו"ר הקרן.

אם מכפילים את ההכנסה האדירה מן הקופקסון בתמלוגים הנאים שהחברה קיבלה ועוד ממחיר המכירה לחולה, הרי שסביר שארנון וסלע התעשרו בעשרות רבות של מיליוני דולרים, אולי אפילו מאות. אגב, מכון ויצמן שהיה הנהנה העיקרי מן המוצר, לא השקיע הון רב בפיתוחו. "מאיפה היה אז למכון כסף", אומרת ארנון, "קיבלנו מענק של ה-NIH, מכון הבריאות הלאומי של ארה"ב".

בשלב שבו הפך המוצר לתרופה, התרומה לחולים כבר כן עניינה את השניים, ולא רק הסקרנות. ארנון: "פעם, אבחון בטרשת נפוצה היה גזירה איומה ונוראה. צעירים הפסידו מקום עבודה, זוגיות, זה היה גורל אכזר. היום רוב חולי הטרשת מטופלים משלב מוקדם. פגשתי המון חולים ועד היום באים אלי וכותבים אלי. רק לפני זמן לא רב קיבלתי מסר ממדענית שאובחנה, התחילה לברר מהו המוצר שהיא נוטלת ורצתה להודות לי. לשמוע דבר כזה ממדענית זה מרגש במיוחד".

היום השניים ממשיכים לבחון את פעילות הקופקסון. סלע: "נראה כי מעבר למנגנון הפעולה המשוער הראשון של המוצר, הוא גם גורם לתאים אחרים להפריש חומר בשם Brain derived neurotrophic factor, שמונע את הפגיעה בשכבת המיילין ואולי אפילו בונה אותה מחדש.

כמו-כן, התרופה כנראה משבשת את רצף האירועים שבמהלכם מזהים תאי ה-T של המערכת החיסונית את המיילין כגורם זר. בנוסף, הקופקסון מעודד את התרבותם של תאים חיסוניים מסוג אחר - תאים מווסתים, שמרגיעים את פעילות המערכת החיסונית. באמצעות שני מנגנונים אלה מצליחה התרופה לרסן את פעילות היתר ההרסנית של תאי ה-T.

אולם, סלע מאמין שהקופקסון כבר מסיים את תור הזהב שלו: "40% מהחולים בטרשת נפוצה מקבלים את הקופקסון, ובצדק, אבל מדובר במוצר בהזרקה יומיומית, וכעת יש תחרות ממוצרים בבליעה, אחד מהם גם של טבע, ויש מוצרים בפיתוח שעשויים להיות יותר טובים מהמוצר שלנו.

"למי שנוטל את הקופקסון 8-9 שנים, לא הייתי מחליף, אבל לחולים החדשים אני מקווה שכבר יינתנו בשנים הקרובות מוצרים חדשים. עברו 20-30 שנה מאז שהמצאנו את המוצר, כך שאני בכל זאת מקווה שיגיע גם משהו טוב יותר".

"אף פעם לא חשבתי שאתעשר"

מיכאל סלע הוא החוקר היחיד היום בארץ שמקבל תמלוגים משתי תרופות רבות מכר. תרופת הארביטוקס לטיפול בכמה סוגי סרטן, הומצאה על בסיס מאמר שכתבו סלע ושתי חוקרות שעבדו אצלו, אתי פירק ואסתר הורביץ. המוצר פותח על-ידי חברת ImClone ומוסחר לבריסטול מיירס, ורק אחר כך גילו במכון ויצמן שהפיתוח מבוסס על ידע שלהם. הוחלט לתבוע את החברות, המשפט הסתיים בהצלחה ורגע לפני תחילת הערעור, הושגה פשרה - 120 מיליון דולר ותמלוגים חד ספרתיים ממכירות של מיליארדי דולרים. גם במקרה הזה, מכון ויצמן נהנה מהרווחים מבלי שהיה צריך לשעבד משאבים רבים לפרויקט.

ארנון עשויה להפוך למתוגמלת משתי תרופות, אם מוצר נוסף שפיתחה יזכה להצלחה - מדובר בחיסון שתוקף את רוב סוגי השפעת, ומייתר את הצורך בחיסון עונתי לשפעת, תוך כדי שהוא גם משפר את האפקטיביות של החיסונים הקיימים ומקדים תרופה למכה במידה ויגיע זן שפעת שיכול ליצור מגיפה מסוכנת בבני אדם. המוצר מפותח על-ידי חברת ביונדווקס ונמצא בשלב II של הניסויים הקליניים.

סלע, אגב, הוא החוקר היחיד היום בארץ שמקבל תמלוגים משתי תרופות רבות מכר. תרופת הארביטוקס לטיפול בכמה סוגי סרטן, הומצאה על בסיס מאמר שכתבו סלע ושתי חוקרות שעבדו אצלו, אתי פירק ואסתר הורביץ. המוצר פותח על-ידי חברת ImClone ומוסחר לבריסטול מיירס, ורק אחר כך גילו במכון ויצמן שהפיתוח מבוסס על ידע שלהם. הוחלט לתבוע את החברות, המשפט הסתיים בהצלחה ורגע לפני תחילת הערעור, הושגה פשרה - 120 מיליון דולר ותמלוגים חד ספרתיים ממכירות של מיליארדי דולרים. גם במקרה הזה, מכון ויצמן נהנה מהרווחים מבלי שהיה צריך לשעבד משאבים רבים לפרויקט.

ארנון עשויה להפוך למתוגמלת משתי תרופות, אם מוצר נוסף שפיתחה יזכה להצלחה - מדובר בחיסון שתוקף את רוב סוגי השפעת, ומייתר את הצורך בחיסון עונתי לשפעת, תוך כדי שהוא גם משפר את האפקטיביות של החיסונים הקיימים ומקדים תרופה למכה במידה ויגיע זן שפעת שיכול ליצור מגיפה מסוכנת בבני אדם.