בדיקות סקר גנטיות 2

בכתבה הקודמת פירטתי את ההמלצות העדכניות לביצוע בדיקות סקר גנטיות לבני זוג המתכננים הריון או הנמצאים כבר בחודשי ההיריון המוקדמים.

כזכור, המטרה העיקרית היא לאתר נשאות סמויה למחלה גנטית באנשים בריאים, שאין להם כל סיפור משפחתי של מחלה תורשתית, פיגור שכלי או מום מלידה.

בדרך זו ניתנים בידי הנבדקים הכלים לקבלת החלטות לפני נישואים, לתוכניות פריון, לאבחון טרום לידתי או לניהול הריון.

כאמור, בדיקות הסקר המתבצעות הן בדיקות דם. בדיקות אלו מיועדות לזוגות המתכננים הריון, אולם גם אם ההיריון כבר החל, עדיין ניתן לבצע את הבדיקות. את הבדיקות מבצעים פעם אחת בלבד, אך לפני כל הריון עתידי מומלץ להתעדכן באשר לבדיקות סקר חדשות ו/או מוטציות חדשות שנוספו.

רוב המחלות הגנטיות המוצעות לבדיקה בבדיקות הסקר הינן מחלות אוטוזומליות רצסיביות (למעט בדיקת X-שביר, שדרך ההורשה שלה שונה - בתאחיזה למין). לפיכך, בתחילה נבדק רק אחד מבני הזוג ורק אם הוא נמצא נשא של הגן האחראי למחלה נבדק גם בן הזוג השני.

לבני זוג, ששניהם נמצאו נשאים לאחת מהמחלות הגנטיות הנבדקות בבדיקת הסקר, קיים סיכון של 25% , בכל הריון, ללידה של ילד חולה במחלה.

מכיוון שקימת שונות רבה בחומרת המחלות הניתנות לבדיקה ובשכיחותן בעדות השונות שבאוכלוסיה, ההמלצות לביצוע אי אילו מהבדיקות נקבעות לפי שכיחות נשאות המחלה באותה עדה ובהתאם לחומרתה. להלן נפרט את המחלות הגנטיות העיקריות והביטוי הקליני שלהן:

תסמונת ה-X השביר (Fragile X)

תסמונת ה-X השביר היא אחד הגורמים השכיחים ביותר לפיגור שכלי משפחתי. מאפייני התסמונת העיקריים הינם: פיגור שכלי, מראה פנים טיפוסי ואשכים גדולים אצל הבנים. שכיחות פיגור שכלי כתוצאה מהפגם היא כ-1/4000 בנים ו-1/8000 בבנות. שכיחות הנשאות לפי מחקרים שונים היא 1 מתוך 157 נשים. אישה נשאית הינה בריאה, אך נושאת את הפגם באופן סמוי ועלולה ללדת ילד חולה. ולכן, בכל מקרה של נשאות אצל אישה, מומלץ לבצע אבחון טרום לידתי בהריון. אם ידוע על מקרה של פיגור שכלי, הפרעות למידה, אוטיזם או PDD במשפחה המורחבת, יש להקפיד במיוחד על ביצוע הבדיקה.

כל המחלות המתוארות בהמשך הן אוטוזומליות רצסיביות. כלומר: הן מועברות לעובר רק אם שני בני הזוג נשאים של המוטציה, ולכן הבדיקה מתבצעת בשני שלבים: בשלב ראשון נבדק בן זוג אחד ורק אם נמצא נשא אזי נבדק בן הזוג השני.

ציסטיק פיברוזיס (Cystic Fibrosis)

מחלה תורשתית קשה הפוגעת בעיקר בתפקוד הריאות והלבלב. החולים סובלים ממחלת ריאות כרונית, קשיים בעיכול ובספיגת המזון וסכרת. תוחלת החיים הממוצעת היא כ-40 שנה. מוטציות בגן תוארו בכל העמים והעדות אך שיעור הנשאים נע בין 1:20 לבין 1:100 בעדות השונות. ביהודים הבדיקה מומלצת לבני כל העדות, פרט למקרים שבהם אחד מבני הזוג ממוצא הודי, אתיופי, לבנון, סוריה מלא. הבדיקה מומלצת גם לנוצרים ומוסלמים.

דיסאוטונומיה משפחתית

מחלה קשה הגורמת לפגיעה במערכת העצבים האוטונומית, ומתבטאת בהפרעות במערכת העיכול עם הקאות חוזרות ורגישות מופחתת לכאב. בנוסף-ייתכנו הפרעה בויסות חום הגוף, העדר דמעות ופגיעה בקרנית, דלקות ריאה חוזרות, עקמת, עוות פרקים וקושי בהליכה. רוב החולים נפטרים בגיל 20-40 מסיבוכים ריאתיים של המחלה. שכיחות הנשאים באשכנזים היא 1:30 לערך. מחלה זו מופיעה ביהודים ממוצא אשכנזי ונדירה יותר ביוצאי בלקן (טורקיה, בולגריה, יוון ומדינות יוגוסלביה לשעבר).

מחלת קנוואן

מחלה ניוונית קשה של המוח. סימני המחלה הראשונים הינם רפיון שרירים והתקפי אפילפסיה המופיעים כבר בגיל 2-4 חודשים. בשלב מאוחר יותר מתבטאת המחלה בפיגור מוטורי ושכלי קשה ביותר והחולים נפטרים לרוב עד גיל 3 שנים. שכיחות הנשאים אצל אשכנזים היא 1:60. הבדיקה מבוצעת כיום בזוגות אשר בהם שני בני הזוג הם ממוצא אשכנזי או אשכנזי באופן חלקי.

אנמיה ע"ש פנקוני מסוג Fanconi anemi- C

מחלה קשה שסימניה העיקריים הינם מומים בגפיים, אנמיה קשה ונטייה מוגברת לגידולים סרטניים, עקב שבירות מוגברת של הכרומוסומים. בנוסף, חלק מהחולים נמוכים ובעלי היקף ראש קטן ופיגור שכלי. סוג C של המחלה שכיח באשכנזים ושיעור הנשאות של מוטציה הינו 1:89. סוג A של המחלה שכיח ביהודים ממוצא מרוקאי ושיעור הנשאות של המוטציה הנבדקת בסקר הינו 1:100. סוגים אחרים מופיעים בעדות אחרות, אך הם יותר נדירים.

תסמונת בלום

מחלה קשה הגורמת, בין היתר, למשקל לידה נמוך ובהמשך לקומה נמוכה, עקרות, רגישות יתר לשמש, ונטייה לגידולים סרטניים בגיל צעיר. תוחלת החיים היא כ-40 שנה. המחלה תוארה רק ביהודים אשכנזים, כאשר שיעור הנשאות הינו 1:100.

מחלת נימן פיק (Niemann Pick disease type A)

מחלה קשה זו גורמת לאגירה של שומנים במוח. הסימנים מתחילים בגיל הילדות. המחלה מתבטאת בהפרעה בגדילה, הגדלת כבד וטחול, פיגור שכלי, שיתוק ואפילפסיה. המחלה בד"כ מביאה למוות עד גיל 3 שנים. שיעור הנשאות אצל אשכנזים הינו 1:90.

מוקוליפידוזיס Mucolipidosis type 4 or ML4 4

מחלה ניוונית קשה של המוח שסימניה העיקריים הם פיגור שכלי, איחור בהתפתחות מוטורית והפרעות קשות בראייה כתוצאה מעכירות בקרניות וניוון רשתית הגורמים במקרים רבים לעיוורון מוחלט. סימני המחלה הראשונים מופיעים כבר לפני גיל שנה. שיעור הנשאות של מוטציה בגן אצל אשכנזים היא 1:100.

תסמונת אשר (Usher syndrome type 1F)

החולים נולדים חרשים ובמהלך העשור השני לחיים מתחיל תהליך פרוגרסיבי של ירידה בראייה (רטיניטיס פיגמנטוזה) המביא לעיוורון. קיימות מספר תת קבוצות של תסמונת זו השונות זו מזו בדרגת החומרה, אולם סוג 1 הינו החמור מביניהם. שיעור הנשאות המשוער של מוטציה בגן אצל אשכנזים הינו כ-1:100. צורות אחרות של תסמונת אשר תוארו בעדות אחרות וחלקן ניתנות לאבחנה.

מחלת אגירת גליקוגן(glycogen storage disease type 1a, Von Gierke)

מחלה תורשתית קשה שסימנים הראשונים מתחילים בשנה הראשונה לחיים וכוללים ירידות חדות ברמת הסוכר בדם, הפרעות קרישה והגדלת כבד. סבוכים מאוחרים יותר צפויים במעי, בכליות, בעצמות וגידולים בכבד. שכיחות המוטציות באוכלוסיה הלבנה בעולם הינה 1:130 ואצל יהודים ממוצא אשכנזי שכיחותה כ-1:100.

מחלת סירופ מייפל: (Maple Syrup Urine Disease - MSUD)

מחלה תורשתית קשה שסימניה הם הידרדרות נוירולוגית, חמצת מטבולית ושתן בעל ריח דומה לסירופ מייפל. ללא טיפול הילדים מתים כבר בגיל חודש. דיאטה דלה בחומצות אמינו מסויימות מצליחה לעצור את התקדמות המחלה אבל לא לרפא נזק שכבר נגרם. שכיחות המוטציה הנבדקת היא 1:113 ביהודים ממוצא אשכנזי.

מחלת ניוון שרירים מסוג Nemaline (Nemaline myopathy type 4)

מחלה המתבטאת בניוון שרירים מתקדם אשר יכול להתחיל החל מהלידה ועד העשור השני לחיים. מוכרים מספר גנים הגורמים למחלה. בחלק מהמקרים ההורשה אוטוזומלית דומיננטית, בסיכון של 50% להעברת גן פגום ובאחרים ההורשה אוטוזומלית רצסיבית ואז סיכון ההשנות בצאצאים הוא 25% .ביהודים ממוצא אשכנזי מוכרת מוטציה המועברת בהורשה אוטוזומלית רצסיבית. שכיחות הנשאים 1:108 ואצל כולם תוארה מוטציה אחת.

חסר באנזים אלפא-1-אנטיטריפסין Alpha 1-antitrypsin deficiency

מחלה זו, בצורותיה הקשות, מתאפיינת ע"י פגיעה קשה בכבד בתקופת הילדות העלולה להגיע עד לאי ספיקת כבד קשה וכן מחלת ריאה משמעותית. שיעור הנשאים של מוטציה בגן באשכנזים הינו 1:92 אך דווחה גם באנשים ממוצא אחר.

אטקסיה טלנגיאקטזיה (Ataxia Telangiectasia, AT)

מחלה קשה המתחילה בגיל הילדות בהפרעות בתנועה עם קושי בשיווי משקל. בהמשך מופיעה הרחבה של כלי דם בעיניים ובעור (טלנגיאקטזיה). לחולים במחלה יש סיכון מוגבר לגידולים סרטניים ופגם במערכת החיסונית הגורם לנטייה לדלקות ריאה חוזרות. המחלה תוארה בשכיחות מוגברת ביהודים ממוצא צפון אפריקני (במיוחד מרוקו, טוניס). מעריכים שבקרב יהודים ממוצאים אלו אחד מתוך 40-80 איש נושא גן פגום למחלה זו.

תסמונת אגירת גליקוגן מסוג 3 (Glycogen storage disease type 3 or GSD3)

מחלה זו מתחילה להתבטא בילדות בירידה חדה ברמת הסוכר בדם, הפרעות עיכול, עיכוב גדילה והגדלת כבד. חומרת המחלה שונה בין חולים ולעיתים יש שיפור בחומרה בגיל ההתבגרות. במקרים אחרים מופיעים סימפטומים של חולשת שרירים אצל מבוגרים חולים. המחלה תוארה ביהודים ממוצא צפון אפריקני, במיוחד מרוקו וטוניס, בהם שיעור הנשאים מוערך בכ-1:35.

מטכרומטיק לאוקודיסטרופי (Metachromatic Leukodystrophy, MLD)

מחלה תורשתית קשה שסימניה העיקריים מתחילים בסביבות גיל שנה. המחלה גורמת להידרדרות נוירולוגית קשה ופיגור שכלי. המחלה מביאה לרוב למוות בסביבות גיל 3-5 שנים. המחלה שכיחה ביהודים ממוצא תימני, במיוחד מאזור חבן. שכיחות הנשאים היא 1:50 תימנים ו-1:17 חבנים. בכל החולים אובחנה מוטציה אחת והיא שנבדקת בבדיקת הסקר.

תסמונת קוסטף (3 Methyl Glutaconic Aciduria - 3MGA)

המחלה מתאפיינת בניוון עצב הראייה עם ליקוי ראייה ובעיות נוירולוגיות המתחילות בגיל הילדות ומתבטאות בהפרעות תנועה ושיווי משקל. הממצאים נוטים להחמיר עם הזמן. המחלה מופיעה ביהודים ממוצא עירקי ושכיחות הנשאים היא 1:40 לערך. בכל החולים תוארה מוטציה זהה.

מחלת ניוון שרירים מסוג - Limb Girdle Muscular Dystrophy type2B 2B

מדובר במחלה הגורמת לניוון שרירים המתחיל ברוב המקרים בעשור השני או שלישי לחיים ומתבטא בחולשה מתקדמת של גפיים וחגורת כתפיים. המחלה שכיחה במיוחד ביהודים ממוצא לובי (טריפוליטאי). שכיחות הנשאים בלובים היא 1:10 לערך, ובכל החולים זוהתה מוטציה זהה.

מחלת Megalencephalic Vacuolating Leukoencephalopathy-MLC1

מחלה הגורמת להגדלה מואצת של הקף הראש במהלך השנה הראשונה לחיים ואח"כ מתפתחת התדרדרות נוירולוגית, הגורמת לספסטיות והליכה לא יציבה. רובם מפתחים מחלה אפילפטית עם פגיעה בחומר הלבן של המוח. ההתדרדרות בד"כ איטית ובחלק מהמקרים אין פגיעה קוגניטיבית. המחלה שכיחה במיוחד ביהודים ממוצא לובי. שכיחות הנשאים בלובים היא 1:40 ובכל החולים זוהתה מוטציה זהה.

חרשות הנגרמת ע"י הגנים קונקסין 26 וקונקסין 30

עד למחצית המקרים בהם קיימת חרשות גנטית המועברת בהורשה אוטוזומלית רצסיבית נגרמים מפגם בגן קונקסין 26. אצל אשכנזים דווחה נשאות של מוטציה בגן ב-5% מהאוכלוסיה אך קיימות מוטציות גם בבני עדות אחרות. שילוב של מוטציה בקונקסין 26 עם חסר בגן לקונקסין 30 גורמת גם היא לחרשות ולכן הבדיקה כוללת שלילת מוטציות שכיחות בקונקסין 26 וחסר בקונקסין 30 .הבדיקה מבוצעת לזוגות בהם כל אחד מבני הזוג ממוצא אשכנזי מלא או חלקי, אך ניתנת לבדיקה גם באנשים בני מוצא אחר למרות ששכיחות הנשאות ביהודים שאינם אשכנזים ובאוכלוסיה שאינה יהודית אינו ידוע. במשפחות בהן קיים סיפור משפחתי של חרשות יש להקפיד לבצע בדיקות אלה.

מחלת Spinal Muscular Atrophy -SMA

מחלה חמורה הגורמת לחולשת שרירית פרוגרסיבית שנגרמת ע"י ניוון תאי עצב מוטוריים בעמוד השדרה. SMA הינה מחלה אוטוסומלית רצסיבית, כלומר - מועברת רק במקרה ששני ההורים נשאים. קיימים מספר תת סוגים של המחלה, הנקבעים לפי זמן הופעת הסימנים ולפי חומרת המחלה. הצורה השכיחה ביותר היא TYPE I - Werdnig Hoffmann Disease, ושכיחותה כ-1 ל-6,000 לידות. האבחון נעשה בדרך כלל לפני גיל שישה חודשים. המחלה מתבטאת בכך שהתינוק אינו מסוגל להרים את ראשו ובאיחור בהשגת אבני דרך התפתחותיות. ייתכנו גם קושי באכילה ובליעה, וחולשה כללית בגפיים ובשרירי בית החזה. התקדמות המחלה הינה מהירה, ולרוב הילדים נפטרים בגיל מוקדם.