הקשר בין עישון לסרטן הריאה

נימוק אחר שנוהגים להעלות עורכי הדין המגנים בחירוף-נפש על טייקוני הטבק, הוא שבכל ההאשמה על קשר ישיר ומיידי בין עישון וסרטן ריאות בני-אדם חסר מה שקרוי האלמנט של "cause and effect" או "החטא ועונשו" או כמו שנוהגים האמריקנים לכנות "The smoking gun", האקדח המעשן, במובן של אקדח הנמצא בידי הרוצח הנתפס "על חם".

טיעון טיפוסי של עורכי הדין המייצגים את חברות הטבק במשפטי תביעה מסוג אלה, הוא שכל זמן שיש אנשים שמעולם לא עישנו סיגריה, ואף על-פי כן יש ביניהם הלוקים בסרטן הריאה, ולעומתם יש מעשנים כבדים משך שנים רבות, המתים בשיבה טובה ובבריאות מלאה, קשה לייחס לעישון את מחלת סרטן הריאה באופן מוחלט.

בשנת 1998 חל מפנה של ממש בנושא האמור. חוקרים שעסקו בחקר הגן מדכא הסרטן הידוע כ-p53, הראו שקיים קשר בין עישון סיגריות לבין סרטן הריאה המתמקד בגן זה.

p53 הוא למעשה מנגנון של התא המגלה שגיאות המתרחשות על-פני חומצת הגרעין DNA, על-ידי שהוא מבצע מעין הגהה של רצף הנוקלאוטידים המהווים את אבני הבניין של ה-DNA, לפני חלוקת התא, על-מנת לוודא שרצף זה לא שגוי.

כאשר מתגלה אומנם נזק בצורת שגיאה ב-DNA, עוצר p53 את חלוקת התא, ומעודד את פעולתם של אנזימי תיקון (repair) המתקנים את השגיאה. מוטציה העלולות לפגוע ולנטרל את פעילות הגן p53, עלולות להרחיק את המחסום העיקרי לחלוקה בלתי מרוסנת של תאים או לסייע לתהליך הסרטני.

התברר, שהגן p53 מנוטרל ומאבד פעילותו בכ-70% מכלל המקרים של סרטן הריאה. יתרה מכך, התגלה שהמוטציות בגן p53, באותם תאי סרטן כולן מתרחשות באחד משלוש נקודות מאוד ספציפיות לאורך הרצף של הגן p53, נקודות רגישות וספציפיות הקרויות "hot spots".

החוליה המקשרת שמסבירה את מציאות אותן "נקודות חמות", והקושרת את סרטן הריאה לסיגריות, הוא החומר הכימי הקרצינוגני הידוע כ-BP, או benzopyrene. חומר מסרטן יעיל זה, משתחרר לתוך עשן הסיגריה מהעטרן (tar) שבטבק.

כאשר תאי האפיתל של הריאה סופחים BP מעשן הסיגריות הם הופכים אותו לתוצר מטבולי בשם BPDE או benzopyrene diol epoxide, הנקשר ישירות לגן p53, משרה בו יצירת מוטציות, ומנטרל אותו לחומר חסר פעילות.

הנקודה הקריטית - "smoking gun" - הקושרת עישון סיגריות וסרטן הריאה, היא שכאשר המוטציות נגרמות ב-p53 על-ידי BPDE, נמצא שהן מרוכזות בדיוק רב באותן 3 נקודות חמות, שמוצאים בסרטן הריאה.

המסקנה הבלתי מתפשרת היא שהמוטציות המשרות סרטן ריאה נגרמות על-ידי כימיקלים בעשן הסיגריות. אמנם, אין בעישון סיגריה אחת להשרות סרטן ריאות, אך אלפים רבים של סיגריות יגדילו בהדרגה את הסיכון לתרחיש המתואר.

חברות המתמחות בביטוח חיים חישבו את ההשפעה של עישון על תוחלת החיים. מחקרים אלה מצאו שכל סיגריה שהמעשן נוטל לפיו, מקצרת את חיי המעשן ב-10.7 דקות, דהיינו פרק זמן שהוא ארוך יותר מהזמן שלוקח לעשן סיגריה בודדת עד תום.

על-פי חישוב זה, היה צריך להוסיף אזהרות על-גבי חפיסת הסיגריות בנוסח הבא: "המחיר האמיתי של עישון חפיסת סיגריות זו, הוא 3.5 שעות של חייך"!

באותה שנה, 1950, פרסם החוקר הבריטי הידוע Richard Doll, ממצאים משכנעים אף יותר: לאורך שנים רבות ראיין Doll אלפי רופאים בריטיים, על אודות בריאותם ואורח חייהם. בין השאר הוא שאל אותם לגבי עישון, שהיה מאוד שגור אז בין הגברים הבריטיים, כאשר כ-50-45% מהם עישנו.

באופן מפתיע התברר, שחלקם המכריע של הרופאים, שבדיעבד לקו בסרטן הריאה, היו אלה שעישנו. מאמרו של Doll היה זה שסימל את תחילתה של תקופה חדשה בהבנת נזקי העישון לריאות והתחלואה שהם גורמים.

כיוון שבשנות ה-50 של המאה הקודמת החל גל גדול של מחקרים ומאמרים שהסיקו שעישון הוא "מסרטן ריאתי יעיל", יסדו חברות הסיגריות המודאגות מהשפעת חומר מרשיע זה על ממדי העישון, גוף מחקרי "בלתי תלוי", תחת הכותרת המרשימה של Tobacco Industry Research Commission ששינה שמו לאחר-מכן ל-Tobacco Research Council, שהיה אמור "לבחון את הנושא באופן מדעי".

כצפוי, גוף מחקרי זה לא מצא כל ראיות משכנעות לגבי קשר בין עישון וסרטן ריאה, וייחס את התחלואה הזו לזיהום אוויר בכללותו כיאה לחברה המתועשת והממונעת שלנו.

הבה נעבור כעת לבחון את הנתונים בקרב הנשים האמריקניות. כתוצאה מקודים חברתיים הנכונים גם לגבי מדינות אחרות בעולם, הנשים בארה"ב נתפסו לרעיון העישון בפיגור ניכר אחר הגברים שם, וניתן לומר שעישון בקרב נשים אמריקניות, הגיע למספרים משמעותיים רק לאחר מלחמת העולם ה-II.

עוד בשנת 1963 כאשר מחלת סרטן הריאות בקרב הגברים האמריקנים הגיעה למעשה לממדיה החמורים ביותר, הייתה מחלה זו נדירה עדיין בקרב נשים אמריקניות.

בשנת 1963 רק 6,588 נשים אמריקניות נפטרו מסרטן ריאות, וזאת על-פי אותו עיקרון של פיגור (מה שמוגדר כ-lag period) של כ-20 שנה בין העישון הממשי לבין הופעת מחלת הסרטן בריאותיהם של המעשנים. אך כיוון שהנשים האמריקניות, כמו גם נשים בכל העולם המערבי, נתפסו לרעיון העישון בשקיקה הולכת וגוברת, גם כאן בפיגור פאזה של 20 שנה החלו לבוא לביטוי העליות בממדי הפטירה מסרטן ריאות בנשים שם.

נשים אמריקניות משתוות היום עם הגברים שם במספר הסיגריות שהן מעשנות, ואמנם בשנת 2007 נפטרו בארה"ב כ-66 אלף נשים מסרטן ריאות, בדיוק פי 10 יותר ממספר הנשים שנפטרו שם ממחלה זו ב-1963.

בערך 48 מיליון איש ואישה עישנו בארה"ב בשנת 2007, על-פי נתוני המרכז לבקרת מחלות (CDC) באטלנטה. בערך אחד מכל ארבעה מבוגרים שם. המשמעות של מספר זה של מעשנים היא, שבאותה שנה אובחנו 180 אלף אמריקנים עם סרטן הריאה, כאשר 90% מאלה ימותו תוך 3 שנים ממחלתם.

מתוך חולי סרטן ריאה אלה, כ-91% הם מעשנים. שובל ארוך של ראיות מפנה אצבע מאשימה לסיגריות ולקשר שלהן לסרטן ריאה. למעשה, החוקר הראשון שגילה קשר זה לפני 60 שנה בדיוק, היה סטודנט שנה א' לרפואה בסנט לואיס, בשם Ernst Wynder. במסגרת הקורס בפתולוגיה הוא היה נוכח בביצוע נתיחה שלאחר המוות באדם שנפטר מסרטן הריאה, והבחין בעובדה שריאותיו של נפטר זה היו בגוון אפור-שחור. בדיקה בעברו של הנפטר העלתה שלא היה כורה, או עובד בתעשיה כבדה, באופן שיכול היה לחשוף את ריאותיו לפיח או לזיהום אוויר, אך לעומת זאת התברר שהוא עישן 30 שנה 2 חפיסות סיגריות מדי יום.

Wynder, הסטודנט בן ה-20, התרשם מאוד מממצא זה, ואולי אף התרשם יותר מהעובדה שאיש מהפרופסורים לרפואה בסביבתו לא התייחס ברצינות לקשר האפשרי בין עישון וסרטן הריאה, וכל אלה אומנם דחו אותו בביטול.

שנתיים הקדיש Wynder במחתרת לסקירה של פטירות מסרטן ריאה ועישון בקרב הנפטרים, ונוכח לדעת באופן מובהק שאכן אחוז המעשנים בקרב הנפטרים מסרטן הריאה היה לאין ערוך יותר גדול מאחוז הבלתי מעשנים הנפטרים ממחלה זו.

ביוזמתו, פרסם Wynder בשנת 1950 בכתב העת JAMA, מאמר שהתקבל לפרסום במאמצים רבים, ובמאמר זה הוא דיווח שבחינה של 649 מקרים של חולי סרטן ריאה ו-600 מקרים של אנשים ללא סרטן ריאה, העלתה שסרטן ריאה היה שכיח בקרב מעשנים פי-40 יותר מאשר בקרב לא מעשנים. כמו-כן, נוכח Wynder לדעת, שהיה מִתאם מובהק בין כמות הסיגריות שאדם מעשן, לסיכון שלו ללקות בסרטן הריאה.

חקר התופעה הסרטנית במחצית המאה האחרונה העלה, שהנזק בחומצת הגרעין של תאים ההופך אותם מתאים נורמליים לסרטניים, עלול להיגרם על-ידי 3 גורמים מסרטנים: נגיפים מסרטנים, קרינות שונות, וחומרים כימיים (קרצינוגנים כימיים).

אנליזה של הטבק המשמש להכנת סיגריות מעלה שנמצאים בו כ-350 כימיקלים מזיקים לבריאות, בעוד ש-42 מבין האחרונים הם חומרים קרצינוגנים העלולים לגרום למוטציה בחומצת הגרעין של התא הבא איתם במגע.

עישון אינו חושף את המעשן לנגיפים מסוכנים או לקרינה מסוכנת, אך הוא בהחלט חושף את הריאות לאותם קרצינוגנים כימיים. כאשר הזריקו חומרים מסרטנים אלה לריאותיהם של עכברות וחיות מעבדה אחרות, הופיעו גידולים סרטניים בתאי החיפוי האפיתליאליים בריאותיהן של חיות ניסוי אלה, והחוקרים סבורים שתאי האפיתל בריאותיהם של מעשנים הנחשפים לעשן עלולים ללקות באותן מוטציות בגנים המפקחים באופן נורמלי על ההתחלקות והצמיחה הנאותה של תאים.

לעומתם, יצרני הסיגריות, אינם מתפעלים כצפוי מניסויים בעכברי מעבדה אלה שהרי "עכברים שונים מבני-אדם מרחק רב" וכן כיוון שיש לטעמם הבדל ניכר בין היחשפות המעשן לכמויות הזעירות של הקרצינוגנים השונים הנמצאים בעשן הסיגריה, לבין הזרקה מקומית של קרצינוגן מרוכז אל הריאה.

"זאת ועוד", יטענו האחרונים, "בעולם ישנם כ-1.3 מיליארדי מעשנים, אך מדי שנה מתגלים ברחבי העולם רק כ-1.3 מיליון חולים חדשים בסרטן ריאות". כלומר, לטענתם, רק אלפית מהמעשנים יחלו מדי שנה במחלה, רק 99.9% מהמעשנים לא יחלו בה.

ניתן להכביר מילים כדי להסביר לעורכי-דין אלה עובדות יסוד ברפואה, אך נסתפק כאן בהערות אחדות. ביולוגיה בכלל ורפואה בפרט, הם תחומים השייכים למדעי החיים, ולא למדעים המדויקים, דוגמת מתמטיקה.

יש סודות רבים ברפואה שלא פוענחו עדיין, אך אין ספק שהרקע הגנטי של כל אחד מהמעשנים קובע רבות לגבי הסיכון של אותם מעשנים ללקות בסרטן הריאה.

עם זאת נציין, שבין מעשנים גברים ברחבי העולם, הסיכון לחלות בסרטן הריאה במרוצת חייהם הוא של 17.2%, ואילו הסיכון של נשים מעשנות לחלות במרוצת חייהן במחלה זו הוא של 11.6%.

לעומת זאת, הסיכון של גבר לא-מעשן ללקות בסרטן הריאה בשלב זה-או-אחר של חייו הוא של 1.3%, ואילו סיכונה של אישה שמעולם לא עישנה ללקות בסרטן הריאה מתישהו, הוא 1.4%. ואלה הם הנתונים המחייבים: עישון מגדיל פי למעלה מ-10 את הסיכון לחלות בסרטן הריאה.

אך מעובדות מוצקות קשה להתעלם, בפרט ששתי ראיות היו משכנעות במיוחד.

ראשית, היו נתונים אפידמיולוגיים מובהקים שלא היו ניתנים להכחשה. השיעור השנתי של סרטן ריאה בקרב לא-מעשנים באותה עת היה זניח, והוא עלה ביחס ישר למספר הסיגריות הנצרכות: בין כל 100 אלף לא-מעשנים נרשמו רק 23 מקרי סרטן ריאה, כאשר בקרב 100 אלף מעשני 10 סיגריות ביום, נרשמו 48 מקרי סרטן ריאה, ואילו בקרב מספר זהה של מעשני 15 סיגריות ליום, נרשמו 68 מקרי סרטן ריאה.

בקרב 100 אלף המעשנים 20 סיגריות ביום, אובחנו 148 מקרי סרטן ריאה, בעוד שבקרב 100 אלף המעשנים 30 סיגריות ביום, נרשמו 300 מקרים של סרטן ריאה.

אלה מבין המעשנים הכבדים במיוחד (40 סיגריות ליום) היו צפויים ל-420 מקרי סרטן ריאה בין כל 100 אלף מעשנים ברמה כה גבוהה. כלומר, פער של פי 20 ברמת התחלואה בסרטן הריאה בין לא-מעשנים לבין המעשנים 2 חפיסות ביום.

המעקב הממושך ביותר אחר תחלואה בסרטן ריאה במאה הקודמת נערך בבריטניה, כאשר הוא החל שם בשנת 1951 וסוכם בשנת 1994, ונמצא בו שקצב התמותה מסיבות רפואיות כלשהן בקרב גברים מעשנים בגיל מעל 35 שנה, היה גדול פי שלושה מזה בקרב לא מעשנים.

שינויים בהתרחשות הגלובלית

גוף הראיות השני היה מבוסס על השינויים בהתרחשות הגלובלית של סרטן הריאה ששיקף שינויים בהרגלי העישון בעולם. נתונים שהחלו מצטברים על עישון בקרב גברים אמריקנים החל משנת 1900, הצביעו על תופעה מעניינת המצביעה לכאורה על פער של כ-20 שנה בין ההתמסרות לעישון, לבין אבחון סרטן הריאה במעשנים.

למרות שהעישון החל לטפס בצורה תלולה בין הגברים בארה"ב החל משנת 1900, שיעורי התחלואה בסרטן הריאות שם היו זניחים ביותר עד בשנת 1920, כאשר החלו הדיווחים על המקרים הראשונים של תמותה מסרטן ריאות.

• כך בשנת 1900 עישן הגבר האמריקני בממוצע כ-500 סיגריות בלבד לשנה, כאשר בשנת 1920 נרשמו רק 7 פטירות מסרטן הריאה בקרב 100 אלף גברים בארה"ב;

• בשנת 1910 עישן הגבר האמריקני בממוצע 1,110 סיגריות בשנה, כאשר 20 שנה לאחר-מכן, בשנת 1930, כבר נרשמו בקרב 100 אלף גברים אמריקנים 18 פטירות מסרטן הריאה;

• בשנת 1920 העלה הגבר האמריקני את ממוצע העישון שלו ל-2,310 סיגריות לשנה, כאשר ב-1940 נרשמו בקרב 100 אלף גברים בארה"ב 41 פטירות בשנה מסרטן ריאות;

• בשנת 1940 כבר טיפס ממוצע העישון אצל הגבר האמריקני ל-4,020 סיגריות לשנה, כאשר מספר הפטירות מסרטן ריאות 20 שנה לאחר-מכן, בשנת 1960, בקרב 100 אלף גברים אמריקני, עלה ל-183.

כאשר מכניסים לגרף את כל הנתונים הללו, מתברר באופן מובהק ששתי עקומות הייחוס, זו של מספר הסיגריות הנצרכות מדי שנה, וזו של מספר פטירות מסרטן ריאות, עולות באופן מקביל ביותר.

יתרה מכך, כאשר החלה דעיכה בממדי העישון בסוף שנות ה-60 בארה"ב, נרשמה במקביל תחילתה של דעיכה במספר הפטירות מסרטן הריאות שם, באופן המחזק את הקשר המיידי בין רמת העישון וסרטן הריאות.