חוקי הגנטיקה המוכרת התגלו תחילה באפונים. הנזיר גרגור מנדל מצ'כיה גילה בעזרת אפונים את חוקי הגנטיקה עוד לפני שידע על הדנ"א. כדי להראות שזה קשור לכרומוזומים ובשלב הבא גם לדנ"א וכיצד זה עובד, בוצעו ניסויים בזבובים, בחיידקים ובווירוסים. חלף זמן רב עד שהגיעו לחקור זאת בעכברים ובבני אדם. את הדברים הבסיסיים ביותר, מסביר רכבי, מגלים הרבה פעמים על חיות מודל פשוטות, ובמעבדה שלי אנחנו רואים בתולעת את ה'אפונה' של האפיגנטיקה. "התולעת היא החיה הראשונה שעבורה פיצחו את הגנום".

מתי הצלחת להראות הורשה של תכונות נרכשות בתולעים?

רכבי: "המאמר הראשון שלי בנושא פורסם ב-2010, ובמהלך תשע השנים האחרונות פרסמנו מאמרים רבים נוספים על כך. הראינו שגם תכונות נרכשות יכולות לעבור בתולעים ושזה קורה דרך RNA קטנים (סוג מסוים של מולקולות RNA). גילינו כיצד ה-RNA עובר בין תאים ואל תאי המין שמולידים את הדור הבא. מצאנו בנוסף, באמצעות חקר המנגנון, שה-RNA המורש משוכפל בדורות הבאים. עם זאת, חשוב מאוד להדגיש, שאין לנו מושג אם מה שאנו מגלים בתולעים על הורשה של RNA והורשה של תכונות נרכשות, קיים גם בבני אדם. ימים יגידו. המון דברים שהתגלו בתולעים, התגלו בהמשך כנכונים גם ביצורים נוספים. משנת 2000 ניתנו כבר שישה פרסי נובל על המחקר בתולעים האלה, שנקראות C.elegans".

מה החשיבות הנוספת של התגליות במחקר האפיגנטיקה של התולעים?

רכבי: "כמובן שאשמח מאוד אם מה שאנו מגלים יתגלה כנכון גם בבני אדם, אבל גם אם הדברים שגילינו בתולעים אינם משפיעים על בני האדם, עדיין יכולה להיות לזה חשיבות גדולה מאוד. תולעים הן החיות הנפוצות ביותר בעולם, ארבע מתוך חמש חיות הן תולעים וההשפעה שלהן היא בכל התחומים. המשמעות היא שאם תיקחי את התולעים ותוציאי אותן מהעולם, העולם פחות או יותר יתמוטט. תולעים אוכלות חיידקים, פטריות וכל מיני יצורים בעפר וזה משמעותי, אפילו רק מבחינת המאזן האקולוגי, שכן הן אוכלות חיידקים שאחר כך נחוצים לטובת שחלוף של גזים עם האטמוספירה. לתגליות במחקר האפיגנטיקה של התולעים יש חשיבות מבחינת ההבנה שלנו את האבולוציה ועולם החי, העולם שלנו. אני מקווה כמובן שיימצא שזה קשור לבני אדם ואז המשמעות תהיה רחבה עוד יותר, כי זה יוכיח שאנחנו לא מבינים עד הסוף את הנושא של הורשה, אם כי אנחנו עדיין לא יכולים להסיק שזה המצב. בתולעים, לעומת זאת, אנחנו כבר יודעים לומר שבנוסף להורשה רגילה, ה-RNA הקטנים המורשים משמעותיים מאוד".

המחקר שלכם מערער לא-מעט אמיתות לגבי האופן בו הביולוגיה פועלת.

רכבי: "זה נכון. למשל, בכל הקשור לתכונות נרכשות, אחד החוקים הבסיסיים ביותר בביולוגיה המכונה אפילו 'החוק השני של הביולוגיה' הוא מחסום וייסמן. בגוף שלנו ישנם שני סוגי תאים. יש את תאי הסומא, תאי הגוף שבהם נכללים כל התאים הרגילים, כגון תאי מוח, תאי שריר ותאי כבד. בנוסף יש את תאי המין שהם הזרע והביצית. על-פי הגנטיקה הרגילה שמתווכת על-ידי הדנ"א, התאים היחידים שיכולים להעביר את הדנ"א שלהם לדורות הבאים, הם הזרע והביצית, כאשר מהביצית המופרית נוצרים שאר התאים. על-פי החוק הזה, לתאי הסומא אין השפעה על הדורות הבאים, כי אין בשינוי שקורה בתאים הללו השפעה על הדנ"א של תאי המין. העיקרון הזה של 'מחסום וייסמן', אומר שמה שקורה בסומא נשאר בסומא, ולא עובר לדורות הבאים.

"אנחנו ערערנו על האמת המוחלטת הזאת, לפחות בתולעים. הראינו שמולקולות ה-RNA יודעות לעבור את החסם הזה, לעבור בין תאים, ובאופן זה יכולות להעביר לדורות הבאים תכונות תאים של הגוף, שנמצאים בהידודיות (אינטראקציה) עם הסביבה. גילינו גם שה-RNA הקטנים בתאי המין יודעים לשכפל את עצמם. תולעי C.elegans עמידות לחלוטין בפני וירוסים, שזאת תכונה מדהימה. כאשר תולעת מודבקת בווירוס, היא מייצרת RNA קטנים שמשמידים את הווירוס. החוקרים אנדרו פייר וקרייג מלו, שגילו לראשונה את מנגנון ההשמדה על-ידי RNA קטנים בתולעים, זכו על כך בפרס נובל ב-2006. אנחנו גילינו שאותם RNA קטנים עוברים גם לדור הבא. כלומר, הדור הבא של התולעים נולד כבר מחוסן לווירוסים שהדור הקודם התמודד עמם. הראינו גם, שכאשר מרעיבים תולעים, הדבר גורם לשינוי בפיזיולוגיה של הדורות הבאים, גורם להם להיות מוכנים יותר להרעבות נוספות ועל-ידי כך מאריך את חייהם".

מה הניע אתכם לחקור את 'אפקט ההרעבה' על הדורות הבאים?

רכבי: "המוטיבציה שלנו לחקור את אפקט ההרעבה על הדורות הבאים היה המחקר האפידמיולוגי הגדול ביותר שעשו על אפיגנטיקה בבני אדם. בזמן מלה"ע השנייה, הנאצים הרעיבו חלקים גדולים מאוכלוסיית הולנד. חוקרים בדקו את הצאצאים שלהם ומצאו שהם סובלים משיעור גבוה של סוכרת ומחלות נירולוגיות ולא ידעו להסביר זאת. סברנו שניתן לחקור את השפעת ההרעבה על ה-RNA הקטנים בתולעת, ובניסוי שעשינו אכן הראינו שהורשת אפקטים של הרעבה, יכולה להיות מוסברת על-ידי הורשה של RNA קטנים. מאז נעשו ניסויים נוספים בתולעים שהראו ששינוי בטמפרטורה, למשל, יכול אף הוא להשפיע על הדורות הבאים".

ההשפעה המורשת של החשיבה

"אחד הדברים המעניינים ביותר שאנחנו יכולים לחשוב עליהם הוא כיצד הפעילות של המוח, הדברים שאנחנו חושבים עליהם, יכולה להשפיע על הדורות הבאים", מספר רכבי. מטרת המחקר עליו הוא עובד כעת עם צוות המחקר שלו, היא להראות שבתולעים זה יכול לקרות. במאמר האחרון שפורסם ביוני 2019 בכתב העת Cell, הראו רכבי וצוות החוקרים, שכאשר משנים את ה-RNA הקטנים בתאי המוח של ההורים, נגרם שינוי תורשתי דרך ה-RNA הקטנים, שממשיך הרבה דורות קדימה ומשנה לא רק פעילות של גנים בדורות הבאים, אלא משנה אף את ההתנהגות של הצאצאים. תגלית נוספת היא שכדי שהצאצאים יידעו כיצד למצוא אוכל, צריך שייווצרו RNA מסוימים במוח של ההורים שלהם ואפילו בדורות קודמים יותר להורים. השאלה המחקרית בה הם דנים ממש כעת, מסביר רכבי, היא האם מספיק שתהיה הפעלה כלשהי של המוח. כלומר, האם מספיק לחשוב על משהו כדי לייצר את ההשפעה המורשת הזאת.

מה לגבי יישומים רפואיים?

"במקביל אלינו, ישנם חוקרים שמנסים לבדוק את השאלות האפיגנטיות הללו גם ביונקים. אם יוכחו השערות המחקר, ייתכן שיהיו לכך יישומים רפואיים, כי למשל, השלב הבא בבדיקות גנטיות של זוג לפני הריון יהיה לבדוק גם את ה-RNA, כדי לגלות מידע רב, שכיום אנחנו לא יכולים לדעת מהבדיקות הגנטיות הקיימות שמבוססות רק על הדנ"א. מבחינתי, יש עוד דרך ארוכה לעשות, אני לא מתעסק בזה כרגע, יום אחד אולי זה עוד יקרה".

מחקר חדשני בטוקסופלזמה

המחקר של הורשה אפיגנטית מעולם לא מומן על-ידי גורם מסחרי, אך המדע בו עוסקים הפרופסור רכבי וצוות החוקרים שלצדו הוא חדשני מאוד, ולכן יש גורמים שמעוניינים לממן אותו. הוא מעיד כי מעולם לא הייתה לו בעיה במימון המחקרים, למרות שמדובר במחקרים בסיסיים שעדיין לא נמצאים לקראת שלב יישומי. רוב המימון של מעבדת המחקר של רכבי הוא מהאיחוד האירופי, קרן ה-ERC וגם מענקי מחקר של משרד המדע ה-ISF, כמו גם מענקי מחקר שקיבל מכל מיני תורמים פרטיים גדולים.

ספר על המחקר החדשני שלך שאינו קשור להורשה האפיגנטית ונמצא לפני השלב המסחרי.

רכבי: "מחקר שלי ושל סטודנטית מהמעבדה שלי, שחר ברכה, שסיימה דוקטורט לפני מספר חודשים, התפתח לחברה בשם אפאוס והושקע בה סכום גדול. המחקר בחברה אינו קשור להורשה האפיגנטית, אלא בבעיה של העברת תרופות למוח. בגלל מחסום דם מוח, כמעט בלתי אפשרי להביא חלבונים ייעודיים למוח, שהם מה שמייצרים את הפעילות בתאים. ניסינו ליצור פלטפורמה למנגנון העברת תרופות. זה מחקר שהתחיל כמחקר בסיסי עבדנו עליו כחמש שנים והוא עובר כעת לשלב מסחרי.

"הרעיון המטורף שעלה במוחי ואותו מימשנו, הוא שימוש בפרזיט מוח חד-תאי שנקרא טוקסופלזמה, שיכול להתרבות מינית רק במעי של חתול. כשהפרזיט הזה מדביק עכבר, הוא נודד למוח של העכבר ובאמצעות מנגנון לא ברור, הוא גורם לעכבר לאבד את הפחד מחתולים. כתוצאה מכך, במקום לברוח מהחתול, העכבר רץ אליו ואז החתול טורף אותו, מה שמאפשר לפרזיט להתרבות. הסטטיסטיקה מעידה שהפרזיט מדביק גם בקרב בני אדם, כשליש מאוכלוסיית בני האדם בעולם, מודבקת בטוקסופלזמה. במרבית המקרים אין לו השפעה מזיקה, אבל הוא מסוכן אם יש כשל חיסוני, כמו למשל באיידס או בעוברים שאין להם עדיין מערכת חיסון מפותחת. לכן בודקים במהלך ההריון נוגדנים לטוקסופלזמה ויש לכך טיפול תרופתי. במחקר שלנו, ניצלנו את העובדה שהפרזיט הזה נודד אל המוח, נכנס לתוך תאים ומפריש שם את החלבונים שלו. ניצלנו את היכולת הזאת, כדי לגרום לו להפריש בנוסף לחלבונים שלו את אותם חלבונים ייעודיים שאנחנו רוצים להעביר כתרופה".

כיצד ניתן לחקור את המנגנון הביולוגי של קבלת החלטות?

רכבי: "מאמר שפורסם לא מזמן ב-Nature Communications, דן במחקר שלנו בקבלת החלטות אי-רציונליות בתולעים. המחקר נעשה בשיתוף עם דינו לוי, חוקר בבית הספר למנהל שעושה נירו-אקונומיקס. חקר התנהגות כלכלית לא-רציונלית בתולעים נשמע מצחיק בהתחלה, אבל זה מעניין מאוד. ידוע שבני אדם מתנהגים באופן לא-רציונלי, אנחנו לא עקביים בהחלטות שלנו, ויש סוגים שונים של קבלת החלטות לא-רציונלית. למשל, כאשר מוצגות בפנייך שתי אפשרויות ובחרת באפשרות מסוימת. חוקרים הראו שכאשר מוסיפים אפשרות שלישית, גם אם זאת אפשרות פחות טובה, היא עלולה לשנות את ההעדפה המקורית. זה תועד לא רק בבני אדם, אלא גם, למשל, בדבורים ובציפורים.

"כדי להסביר זאת, אנשים שולפים כל מיני הסברים פסיכולוגיים, אבל זה לא הסבר ברמת המנגנון הביולוגי, ברמת שאלות איך נירונים עובדים ואיך מעגלים עצביים עובדים מבחינה ביולוגית. בתולעים אפשר לחקור זאת, כי יש להן, כאמור, 300 תאי עצב בלבד ובגלל שאנו מכירים אותן, אנחנו יכולים לשלוט בהן. אנחנו נותנים לתולעת לבחור בין ריח A לריח B. נתנו לה לקבל את ההחלטה הזאת בנוכחות ריח C או בהעדרו. היופי הוא, שאנחנו יודעים שהתולעת מריחה את ריח A באמצעות נירון חושי אחד ואת ריח B על יד נירון חושי אחר, שאנחנו מכירים. לגבי ריח C, אנחנו יכולים לשחק עם זה. בדרך זו, מצאנו כיצד מפעילים את המעגל העצבי כדי שהתולעת 'תתבלבל' ותנהג באופן לא-רציונלי. ראינו שלרוב התולעת היא רציונלית, אבל אפשר להפעיל את הנירונים שלה באופן כזה שהיא תתנהג באופן לא-רציונלי.

"בנינו ממש מודל מתמטי המראה כיצד זה עובד, ויצרנו תולעים מוטנטיות שמשנים להן את האופן בו הנירונים עובדים כדי שיהיו יותר או פחות רציונליות. הצלחנו להגיע לחוק פשוט לגבי האופן שבו נירונים עובדים, חוק שיקבע מתי תתקבל החלטה רציונלית או לא-רציונלית. האם זה קשור למה שקורה בבני אדם? זאת שאלה רלוונטית מאוד, ייתכן שכן, אבל זה מסובך הרבה יותר להבין זאת במוח של בני אדם. המודל הזה דומה למודל שמסביר חלק מאשליות הראייה (visual illusions), ולכן אנו חושבים, שאנו מזהים את הכשלים הבסיסיים, את גבולות היכולת של הנירונים, את אבני הבניין הנירונליות של קבלת החלטות".

מה היו השיקולים בבחירת המקום לפוסט דוקטורט?

רכבי: "נסעתי לפוסט דוקטורט באוניברסיטת קולומביה בניו-יורק, עם בת זוגי שהיא מעצבת אופנה, נסענו כזוג, עדיין ללא ילדים. הבחירה בניו-יורק לא הייתה מקרית והיא התאימה לשנינו, כי היא למדה תואר בעיצוב אופנה במוסד נחשב, עבדה בראלף לורן והשתלבה היטב בסצנת האופנה. ידענו שעל-מנת שאוכל להתקדם בקריירה האקדמית, הכרחי שאסע לפוסט דוקטורט. כתבתי מאמר על כך שזה בעייתי להתנות התקדמות במסלול האקדמי בהגירה. למזלי אצלי זה הצליח, אבל אין זה כך אצל כולם.

"הפוסט דוקטורט שלי, שנמשך כשנתיים, היה בהנחיית הפרופסור אוליבר הוברט, חוקר חשוב וידוע בתחום הנירו-ביולוגיה. עברתי לחקור תולעים וזה היה שונה לחלוטין מכל מה שעשיתי לפני. היה לי טוב בניו-יורק, אבל רציתי לחזור לארץ ולכן גם בחרתי בתקופת פוסט דוקטורט קצרה יחסית. היו לי מספר הצעות אבל את אוניברסיטת תל אביב הכרתי הכי טוב ומבחינתי זאת הייתה חזרה הביתה. ניתן לי פה החופש לעבוד על מגוון דברים, עם תמיכה מוסדית גדולה מאוד. הגעתי כמרצה בכיר והקמתי את המעבדה שלי ב-2012".

נראה כי החיבור שלך עם הסטודנטים חשוב לך. מה מיוחד בקשר הזה?

רכבי: "יש לי קשר קרוב וזמין עם הסטודנטים שלי במעבדה ואני מקווה שהם שרואים בי מנטור. אני לא משלה את עצמי שאני יכול להיכנס לנעלי הסטודנטיות ולהבין את כל האתגרים וההתלבטויות שהן מתמודדות עמם, אבל אני מנסה. סטודנטית מדהימה שעשתה אצלי מאסטר ודוקטורט נמצאת כעת בפוסט דוקטורט בחו"ל - ברוקפלר בארה"ב, אחד המוסדות האקדמיים המובילים והיוקרתיים בעולם. היא כוכבת בשמי האקדמיה וזכתה בכל הפרסים האפשריים, ואני בטוח שיהיו לה שפע הצעות כשהיא תחזור".

מהן לדעתך החוזקות והחולשות של האקדמיה בארץ לעומת המוסדות האקדמיים בחו"ל?

רכבי: "הסיכויים לא לקבל קביעות במוסד אקדמי בישראל הם נמוכים מאוד ביחס לחו"ל. אומנם קשה לקבל משרה בארץ בשל הביקוש הרב והתחרות, אבל מרגע שהתקבלת למוסד אקדמי כזה או אחר, אתה ממוקם במקום גבוה במדרג ויודע שתקבל קביעות. זה מוריד את מפלס הלחץ ומעניק את החופש לעשות הרבה דברים במסגרת המחקר. מהצד השני, שלא כמו בחו"ל, אין לנו את המנהג האקדמי, לפיו לוקחים את החוקרים הטובים ביותר ואומרים להם, תחשבו לטווח רחוק, ומעניקים להם תקציב בלתי מוגבל לשנים רבות, אפילו עבור פרויקטים של 15 שנים, מה שמאפשר להסתכן במחקר יותר. אומנם יש בארץ חוקרים שמצליחים להביא הרבה תקציבים כמוני, אבל הם מספיקים למימון מחקר של עד חמש שנים. אני מנסה לחשוב תמיד לטווח רחוק, אבל זה לא בהלימה עם התנאים במערכת".

לפרופסור רכבי יש הרבה תוכניות. מה שמניע אותו הוא המחקר ולא עשייה לביתו. הוא לא יודע מה ילד יום ואינו יכול להכריז היכן יהיה בעוד חמש שנים, אבל לבטח יישאר באקדמיה. "אני מעדיף להמשיך להמציא את הדברים, ושאחרים יפַתחו אותם".