מנגנונים מולקולריים בפרזיט המלריה

פלורנטין המשיכה לתואר שני במכון ויצמן בביולוגיה של התא, והמשיכה לדוקטורט, גם הוא בתחום הביולוגיה של התא עם דגש התפתחותי, אבל עם מערכת מודל אחרת. במחקר עם מערכת מודל - היא מסבירה - נעשה שימוש במערכת מחקרית מבוססת, שהיא מעין מפה, כדי להבין משהו אחר. בדוקטורט, למשל, עבדה עם דרוזופילה (זבוב הפירות) עם מודל של זבובים, שזו אחת המערכות הביולוגיות והגנטיות הכי חשובות שיש. "מכנים זאת מערכת מודל, כי אנו לא באמת מתעניינים בביולוגיה של הזבוב, אלא משתמשים במערכת ביולוגית יחסית פשוטה, כדי לשאול שאלות אוניברסליות בביולוגיה".

כיצד מצאת את המקום המתאים לפוסט דוקטורט בחקר המלריה, עם הידע שצברת במערכות מודל?

פלורנטין: "חשבתי כיצד אני יכולה לקחת את הידע והכלים שלי במערכות מודל ולהעביר אותם לאורגניזם שאנו בוחרים לעבוד עליו, לא כי הוא מערכת מודל קלאסית וטובה במיוחד, אלא כי יש לאורגניזם הזה חשיבות קלינית או חברתית לבריאות האדם. בחרתי לחזור לנושא של המלריה, כי זה הרי מה שרציתי לחקור.

"פניתי לחוקרים מכל העולם בתצוגת התכלית: 'אני לא יודעת לעבוד עם פרזיט המלריה, אבל יודעת לפתח כלים גנטיים, מולקולריים וביולוגיים ומבקשת להשתמש בידע שלי ולפתח כלים חדשים במשהו שלא קיים, ותוך כדי זה לגלות ביולוגיה חדשה'. הבנתי שאם אני רוצה לעבור השתלמות פרזיטולוגית ברמה הגבוהה ביותר וללמוד את הנושא של מחלות טרופיות מדבקות בכלל ושל המלריה בפרט, לכן עלי לנסוע ל-Center From Tropical And Global Diseases, באוניברסיטת ג'ורג'יה ארה"ב, אחד המרכזים הגדולים בעולם לחקר של מחלות פרזיטיות".

באיזה אופן באה לידי ביטוי האינטר-דיסציפלינריות של המחקר בפוסט דוקטורט?

פלורנטין: "במהלך הפוסט דוקטורט (2020-2014), בהנחייתו של הפרופסור ואסאנט מורלידארן (Vasant Muralidharan), התחברתי מאוד לנקודת ההסתכלות של ה-Global Health, של מגוון רחב של חוקרים, שבוחנים מיני פרזיטים שונים וכל אחד מגיע מתחום חקר אחר, כגון אפידמיולוגיה או חקר תולעים, או גנטיקה של אוכלוסיות, חוקרי יתושים או אקולוגיה, או חוקרת כמוני, שמגיעה עם כלים מולקולריים מיקרוסקופיים - מחקר שנעשה תוך כדי בחינה מכל מיני נקודות מבט, כך שאפשר ללמוד על הביולוגיה ועל ההשפעה החברתית שלה".

במה התמקד המחקר שלך?

"קיבלתי לא מעט חופש מחקרי, כאשר המערכת הניסויית במחקר שלי הייתה הסתכלות על פרזיטים. מחזור החיים של פרזיט הוא מורכב, עובר ביתוש ומשם לבן אדם, מדביק ראשית תאי כבד ואחר כך תאי דם. מדובר בפרזיט שכל כך משתנה בין כל שלבי ההדבקה, עד כדי כך שכמעט מדובר ביצורים שונים, בכל שלב. התמקדתי בתא הפרזיט בתוך שלב הדם, כשלרשותי כלים מולקולריים קיימים, כלים בהתפתחות וכלים חדשים שפיתחתי במהלך המחקר. אחת משאלות המחקר שלי הייתה, כיצד הטפיל משנה את תא הדם ברגע שהוא נכנס אליו, וכן שאלה נוספת שקשורה למחקר בו אני עוסקת כיום ונוגעת לאברונים תוך תאיים של הטפיל.

"לפרזיט יש אברון ייחודי שמאפיין אותו. הפרזיט אינו חיידק, ורוב הזיהומים שאנו יודעים כיצד לטפל בהם, הם זיהומים חיידקיים. כשדנים ביצורים מורכבים יותר, כגון פלסמודיום (פרוטוזואה טפילי), למרות שמדובר ביצור חד תאי, התא שלו אינו רק תא מורכב, אלא שמבחינה מולקולרית, הוא דומה לתאים של בני אדם. בשל המורכבות הזאת, בין היתר, עד היום לא נמצא חיסון לא רק למלריה, אלא לשום אורגניזם שאינו חיידק או נגיף".

מהו אותו אברון שנמצא בתא הפרזיט?

פלורנטין: "אותו אברון בתא הטפיל, האפיקופלסט, שונה מכל דבר שיש לנו בתאים והוא נוצר בתא הטפיל במהלך אבולוציוני ייחודי, שבו נבלע חיידק עתיק על-ידי תא הטפיל. במהלך מאות מילוני שנות אבולוציה, החיידק הפך לאברון שהוא חלק בלתי נפרד מהתא. באופן מפתיע, האברון של הפרזיט דומה לכלורופלסט של הצמחים, שתפקידו הידוע הוא בפוטוסינתזה. כלומר, קבלה של אנרגיית אור והמרתה ליצירת סוכרים, תהליך שהפרזיט לא יודע לעשות. עם זאת יש הבטים נוספים שמשותפים לכלורופלסט של הצמחים ולפלסטיד (האברון המיוחד) של פלסמודיום".

אחד הדברים שגילית הוא מערכת בקרה בתוך האברון של הפרזיט שמבקרת רמות של חלבונים בתוך החלבון. מה המשמעות של התגלית הזאת?

פלורנטין: "כשאת מסתכלת על תא שלם, יש איזה שהוא ציר מעבר של האינפורמציה הגנטית. כלומר של דנ"א, שעובר שעתוק לרנ"א, שעובר תרגום לחלבון. האפיקופלסט, מבחינה אבולוציונית, הוא כמו חיידק עתיק, הוא חלק מהתא של הפרזיט, אבל הוא הגיע לשם לפני מיליארד שנים שבמהלכן עבר אבולוציה. הדנ"א שלו נמצא בתוך הפרזיט, שעובר שעתוק לרנ"א ותרגום לחלבון בתא של הפרזיט (הטפיל). לבסוף החלבון מגיע לאברון שאין לו יכולת שליטה על תהליך הייצור של החלבונים האלה.

"השאלה היא כיצד, אם כן, האברון מבצע בקרה (רגולציה) לביולוגיה של עצמו? זאת מערכת שהיא שונה מאוד ממה שאנו חושבים בדרך כלל, על זרימת האינפורמציה בתאים רגילים. התגלית שלי הייתה על מערכת שמבצעת בקרה על התהליכים האלה, לא דרך סינתזה שאנו מכירים, אלא דרך דגרדציה, כלומר כשאת רוצה יותר מחלבון מסוים, את מצמצמת את הפירוק שלו, וכשאת רוצה פחות ממנו, את מגבירה את הפירוק שלו".

זאת תגלית שיש בה חידוש מבחינת המשמעות הביולוגית והאבולוציונית.

פלורנטין: "בהחלט, זאת בנוסף לכך שאנו חוקרים פרזיט שיש לו משמעות קלינית גדולה מאוד. השאלות שלנו הן תמיד בהקשר מסוים, גם כאשר אנו עושים מדע בסיסי. כלומר, האם אני אוכל להשתמש בידע המחקרי הזה לטובת משמעות יישומית. המשמעות הקלינית היא מעניינת מאוד, שהרי גיליתי, בנוסף, שהמערכת הזאת שרכיביה הם חלבוני CLP אינה פיתוח עצמאי של הפרזיט, כי האפיקופלסט, מבחינה אבולוציונית, הוא למעשה חיידק עתיק שאיבד חלק מהיכולות העצמאיות שלו והמערכת הזאת היא מערכת ממקור חיידקי. אלו חלבונים שאם את בוחנת אותם, תראי שאלו חלבונים שנמצאים גם בחיידקים, למרות שהם נראים מעט שונה.

"לפיכך, שאלתי מה יהיה אם ניקח את החומרים האנטי בקטריאליים האלה ונשתמש בהם כנגד הפרזיט? כלומר, בעצם לעשות מעין המרה. מעבדות ברחבי העולם מנסות למצוא חומרים חדשים שיפגעו בחיידקים, כדי שנוכל להשתמש בהם כדור חדש של תרופות, עקב הבעיה החמורה המתפתחת של עמידות לאנטיביוטיקות קיימות. הם מחפשים חומרים שמעכבים חלבונים קריטיים לחיידק, ומערכת ה-CLP החיידקית (שהטפיל קיבל לתוכו במהלך האבולוציה), היא מטרה לפיתוח תרופות כאלו. בשל האבולוציה הייחודית של הטפיל והאפיקופלסט, מערכת ה-CLP החיידקית נמצאת גם שם, למרות שהוא אינו חיידק.

"קיבלתי משוב חיובי מאוד ותמיכה על התגלית בקרב הקהילה המדעית העולמית, גם בכנסים. פרסמנו על התגלית סדרת מאמרים. הפרסום הראשון היה ב-2017 ב-Cell Reports והפרסום השני ב-2020 ב-PNAS".

פלורנטין מתארת את תקופת הפוסט דוקטורט כחוויה מדהימה, אליה יצאה עם בן זוגה ושני ילדים קטנים. מהבחינה המקצועית, למרות האתגר הגדול של מעבר בין תחומים, הייתה באופוריה, לדבריה, כי הכל נראה לה מרתק, גם הדברים שאינם קשורים ישירות למחקר. כך מצאה עצמה, לצד אנשים שהקדישו את חייהם, למחקר בקניה, בהאיטי, בניגריה, מה שהיה מעורר השראה עבורה. "מעבר למדע יש גם הבטים רפואיים, כלכליים ופוליטיים, שאפשרו לי להרחיב את נקודת המבט".

כיצד השתלבה החוויה המשפחתית בחוויה המדעית?

פלורנטין: "החוויה המשפחתית הייתה מעולה לא פחות. את'נס, בה נמצאת אוניברסיטת ג'ורג'יה, היא עיר אוניברסיטאית עם נופים מדהימים, עיר דמוקרטית וליברלית מאוד, לעומת ג'ורג'יה שנחשבת מדינה שמרנית. זאת הייתה מעין בועה גדולה שבה ניהלנו את חיינו, תוך התפתחות מקצועית ואישית".

ספרי על ההתאקלמות בארץ עם שובך מהפוסט דוקטורט.

פלורנטין: "בסוף יולי 2020 שבנו ארצה, והצטרפתי לאוניברסיטה העברית באוגוסט 2020. התפקיד הנוכחי שלי הוא מאתגר מאוד ואני אודה שזה מקל ביותר שילדיי גדלו. אני תל אביבית בדנ"א שמתגוררת היום במבשרת ציון. השיר של 'הדג נחש' 'הנה אני בא', על הנסיעה הזאת בין תל אביב וירושלים, מעורר בי את הקרע הזה, אבל אני גרה בחבל ארץ מדהים. יש משהו מרגש לחיות בירושלים, ודווקא האתגרים שיש בירושלים בפריזמה של עבודה מדעית, מעניקים לה משמעות גדולה הרבה יותר".

כחוקרת פרזטילוגיה, מדוע בחרת באוניברסיטה העברית?

פלורנטין: "נפגשתי בכנס בארה"ב, Molecular Parasitology Meeting, עם אחד החוקרים של האוניברסיטה העברית, שהתעניין בעבודה המחקרית שלי. הגעתי להרצות פה ונשארתי. באוניברסיטה העברית יש מרכז לפרזיטולוגיה ורציתי לחדש את התחום הזה באוניברסיטה וגם בארץ. עניין אותי לעבוד במקום שהעבודה שלי בו תהיה בתוך הקשר מסוים של הפרזיטולוגיה, עם הבנה של החשיבות והמהות שלו ועם תשתית מחקרית הולמת. כל אחת מהמעבדות במרכז הפרזיטולוגיה, חוקרת פרזיט אחר, כשהמעבדה שלי מתמקדת בחקר פרזיט המלריה".

כיצד המחקר שלך כיום ממשיך את המחקר שלך בפוסט דוקטורט על מערכת הבקרה של החלבונים?

פלורנטין: "ההבט הראשון נסמך על התגליות בפוסט דוקטורט ומעמיק את הידע הקשור אליהם לצורך הבנת המנגנונים המולקולריים. אני רוצה להבין את המשמעות של המערכת המולקולרית שגיליתי. זאת מערכת שעושה בקרה, אבל היא בעצמה עוברת בקרה, ולכן צריך לאפיין אותה - לבדוק מה היא מבקרת, מהם החלבונים האלה שהיא מבקרת ודרך זה להבין על הביולוגיה, על הפעילות שלהם בתוך האברון של פרזיט המלריה. אלו שאלות מורכבות, וכדי לענות עליהן, קבוצת המחקר שלנו משתמשת בכלים גנטיים, מיקרוסקופיים וביוכימיים חדשניים שאותם היא מפתחת.

"בנוסף, לאברון הזה יש דנ"א משל עצמו, והדנ"א הזה - שמעניין מאוד מבחינה אבולוציונית וקלינית - לא נחקר. מדוע הפרזיט שומר עליו? העובדה שהאברון והפרזיט תלויים בדנ"א הזה, היא הבסיס לשימוש של אנטיביוטיקה לטיפול במלריה. הסתכלות על המנגנון הזה והבנה שלו יאפשרו לנו נקודת מבט עמוקה, מבחינה מנגנונית, לפעילות של התרופות האלו".

מה ההבט השני של המחקר?

פלורנטין: "ההבט השני, הוא לקחת את הכלים הגנטיים והמולקולריים וליישם אותם בשאלות אחרות שקשורות לביולוגיה של הפרזיט. מדובר בתא באמת אחר, ויש לו מאפיינים ותהליכים שונים מאוד מתאים שנחקרים בדרך כלל במדעי החיים. מעניין מאוד לגלות אותם, גם בהקשר המדעי הטהור וגם בהקשר הקליני של פיתוח תרופות, כלים אבחנתיים או חיסונים.

"יש אתגרים גדולים בעבודה הניסויית עם הטפיל, אך יש כל כך הרבה ביולוגיה ייחודית וחדשה שמחכה שיגלו אותה, שהסקרנות מנצחת, והסיפוק המקצועי והאישי בעבודה עם אורגניזם כל כך חשוב מבחינה קלינית גוברים על הכל".

לאחרונה, הגישה פלורנטין בקשה למענק מחקר, עם שותפיה מהמחלקה לפרזיטולוגיה, שהוא בסיס לפעולה נרחבת עם שותפי מחקר מסודן. המחקר ידון בהבטים שנוגעים לעבודה בשטח עם משמעויות קליניות נרחבות. המיזם בהובלתה שונה מההתמחות שלה במחקר בסיסי, לדבריה, ולכן היא נרגשת מהאפשרות למימושו.

מדוע בחרת במיזם הייחודי הזה?

פלורנטין: "רציתי שיתוף פעולה מחקרי עם מדינה אפריקנית שיש בה מלריה. המממן של המחקר הזה הוא הארגון האמריקני USAID, שמטרתו לעודד שיתופי פעולה במזרח התיכון בין חוקרים ישראלים לבין חוקרים ממדינות ערב.

ראיתי פרסום על הארגון הזה, בפרסומים של הרשות למחקר ולפיתוח של האוניברסיטה העברית, ומצאתי בכך הזדמנות למיזם שיש בו אתגרים נוספים מעבר לאתגר המדעי. היינו צריכים להתאים את השאלה המחקרית למניעים של הרשות המממנת ולעשות זאת במדינה אפריקנית שיש בה מלריה. מצאנו מדענים סודנים וקיבלנו אישור מיוחד לצאת לדרך בשיתוף פעולה אמיתי. הגשנו הצעת מחקר בדצמבר 2020 שאנו מקווים שתאושר".

מה מאפיין את המיזם המחקרי הזה?

פלורנטין: "בסיסה של הצעת המחקר בקבוצות חוקרים, שלכל אחת מהן יש יכולת בולטת משלה ויחד יצרנו שלם שהוא גדול מסכום חלקיו. אני למשל, עם הידע בשאלות של מחקר בסיסי והידע בביולוגיה של התא ובכלים גנטיים. יש את הקבוצה של הפרופסור רון דז'יקובסקי, שחוקר את המנגנונים בפרזיט שאחראים לאינטראקציה עם מערכת החיסון, האינטראקציה בין המאחסן לפרזיט. יש את הקבוצה של הפרופסור אלון ורבורג שהוא אנטומולוג, חוקר חרקים, שבודק את ההבט של העברת הטפיל.

"כאיש שטח, יש לאלון, הרבה קשרים באפריקה והוא זה שכונן את הקשר עם החוקרים הסודנים שיש להם את היכולת במחקר קליני. החוקרים הסודנים התגלו כאנשי מדע רציניים ומקצועיים, שלא מונעים רק מאגו, ממש מעוררי השראה, למרות שהם חוקרים בתנאים ובתקציבים שהם משמעותית פחות טובים משלנו. הקשר האנושי מבחינתי בשיתופי פעולה מסוג זה, הוא הדבר החשוב ביותר. מבחינתי הצעת המחקר הזאת בעיקר, ובכלל כל הצעת מחקר שלי, היא חלק מהדרך ולא מטרה. גם אם הצעת המחקר הזאת לא תאושר, שיתוף הפעולה כבר נוצר והוא בסיס להצעות מחקר אחרות".

הקשר שכוננתם עם החוקרים מסודן, יכול לשמש, לדעתך, כגשר לשיתוף פעולה מדעי ארוך טווח?

פלורנטין: "אני רוצה לארח אותם אצלנו ויצרתי קשר עם המשרד לקשרים בינלאומיים באוניברסיטה, כדי לבדוק את ההיתכנות הפוליטית, כי מדובר במדינה שעדיין אין לנו עמה קשרים דיפלומטיים. יש לבדוק גם את ההיתכנות הכלכלית, שכן אם אנו מזמינים חוקרת משם לעבור פה הכשרה מדעית, צריך לבדוק את אפשרויות המימון לכך.

"אחד מעמיתי המחקר שלי בסודן הרשים אותי במיוחד ברצון שלו 'לשים' את אחת מהחוקרות שלו בקדמת המחקר כמובילה, ולקדם אותה. למרות הדעה הקדומה האפשרית על אפריקני שמרני, לכאורה, אותו חוקר עשה משהו, שאף פעם לא ראיתי אצל חוקר גבר לבן, שמבקש לשים חוקרת שנמצאת תחתיו, כאחת הכותבות העיקריות של הצעת המחקר".

מהם גורמי ההנעה להצלחה על-פי תפיסתך?

פלורנטין: "אני מתעניינת בגורמים שמניעים אדם ללכת ממקום אחד ולהגיע למקום אחר, באקולוגיה של ההצלחה. אני לא מאמינה גדולה בכישרון טבעי. אני חושבת שבני האדם נולדים עם יכולות בסיסיות מאוד. ההצלחה שלנו תלויה במידת החשיפה שיש ליכולות הללו בחיים, בתמיכה של המערכות סביבנו ועד כמה יש לנו את ההזדמנות לפתח כישורים שמעניינים אותנו. מה עוזר לך לעבור את הצמתים המאתגרים בהם אתה נתקל בחיים.

"עבורי, ההתמודדות בצמתים האלו הייתה חוויה מכוננת, כי גם לחוויות קשות יש ערך, מהבחינה הזאת שאני יכולה לעשות שימוש באתגרים שצלחתי כדי להבין אחרים ולהיות אמפטית, לעזור למי שלצדי, במיוחד בתפקיד בו אני נמצאת היום. אני אומרת לסטודנטיות שלי - בכל פעם שאתן טועות, נוצרת לכן סינפסה (מיסנף) במוח. זה אימון, שמשמעו לעשות את הטעות שוב ושוב עד שמגיעים לשיפור".

אי אפשר להתעלם גם מהתחרות האינטנסיבית על קבלת מענקי מחקר, שהיא לעיתים מאתגרת יותר עבור נשים באקדמיה.

פלורנטין: "כל החלטה של מימון מחקרי היא החלטה פוליטית מבחינת סדר העדיפות וזה לגיטימי בעיני, אלא אם כן נכנסים שיקולים זרים. למשל אצל ה-NIA, אפשר לראות אינספור דוגמאות שמראות, שההסתברות לקבלת מענק מחקר יורדת אם את אישה או אם לא מדובר בגבר לבן. זה נושא שמדובר ונחקר, ואני לא מחדשת דבר. המערכת מנסה לראות כיצד ניתן לנווט נכון את הספינה הזאת.

"לטובת זאת, מלמדים את סוקרי בקשות מענקי המחקר, כיצד לעשות נכון את תהליך קבלת ההחלטות, לנטרל הטיות לא מודעות שלהם. ניתן למדוד זאת ולהעלות מודעות לכך. אחד האמצעים הוא לקבוע מנגנוני הנחיה מפורטים. הזדמן לי להיות באחד הפורומים לסוקרי מענקי מחקר לדוקטורט ולפוסט דוקטורט, והתרשמתי מאוד מהמקצועיות שבה זה נעשה. האם המערכת היא מושלמת? כנראה שלא, אבל יש שאיפה לשפר זאת".

יש לך נקודת מבט מיוחדת על הדרך להצלחה כאשת מדע בפרט וכאדם בכלל, מה יהיה האפילוג שלך לכתבה?

פלורנטין: "אני אוהבת את הרעיון של 'דמוקרטיזציה של המדע', להנגיש את המדע ולהביא את הסיפור המדעי שלי מההבט האישי. שמעתי לפני שנים, הרצאה של מדענית באיזה שהוא פורום ארה"ב, בהקשר של נשים במדע ושאלו אותה 'מה את מציעה?'. היא אמרה: 'Colleagues make yourself visible' [׳עמיתים, דאגו שיראו אתכם, שיידעו עליכם׳]. לקחתי את האמירה הזאת איתי הלאה. אני לא רוצה להציג את עצמי כאיזו סופר-וומן של מודל במדע, אלא להפך, להדגיש שמדובר באפשרות אמיתית וריאלית, שתגרום לנשים אחרות ובכלל לכולם לומר לעצמם שגם הם יכולים".