גישה חדשה לפיתוח טיפול בכאבים כרוניים

כרבע מאוכלוסיית העולם תסבול מכאב כרוני בשלב כלשהו בחיים. בניגוד לכאב אקוטי, למשל כזה הנגרם בעקבות מכת פטיש באצבע, לכאב כרוני אין בהכרח סיבה מוגדרת, והוא עלול להימשך שנים ואף חיים שלמים. כאב כרוני עלול לפגוע בבריאות הנפשית והגופנית ולהוביל לירידה בכושר העבודה ולהתמכרות לתרופות. במחקר חדש המתפרסם היום בכתב-העת המדעי Science מציעים מדעני מכון ויצמן למדע גישה מקורית לטיפול בבעיה זו באמצעות התמקדת במסלול להעברת אותות כאב בתאי מערכת העצבים ההיקפית.

תחושת הכאב מתחילה בתאי העצב המעבירים מידע מהעור למערכת העצבים המרכזית. נזק לתאי עצב תחושתיים אלה, כתוצאה ממחלה או פגיעה, עלול לגרום ל"קצר" - כלומר לשיגור אותות כאב באופן בלתי פוסק ללא סיבה מוגדרת. פרופ' מייק פיינזילבר מהמחלקה למדעים ביומולקולריים במכון חוקר מולקולות המובילות אותות חלבוניים בתאי עצב תחושתיים. מולקולות אלה המכונות אימפורטינים (importins) ונמצאות בכל תא, מתפקדות כנשאי מטענים המובלים אל תוך גרעין התא, ובכך שולטות למעשה בגישה לגנים המצויים בגרעין. לתפקיד זה של האימפורטינים משמעות ייחודית במערכת העצבים ההיקפית: התאים המרכיבים אותה ארוכים ודקים במיוחד, ומעבר מסרים מולקולריים מקצות העצבים לגרעיני התאים יכול לארוך שעות רבות ואף ימים.

כדי לבדוק את המעורבות של אימפורטינים בכאבים כרוניים, בחנו החוקרים, בהובלת ד"ר לטיציה מרבלדי מקבוצת המחקר של פרופ' פיינזילבר, עכברים הנושאים מוטציות שונות באימפורטינים; עכברים אלה הונדסו במעבדה של פרופ' מיכאל בדר במרכז מקס דלברוק בברלין, אשר הייתה שותפה למחקר שנערך בתמיכת מועצת המחקר האירופית (ERC). בעקבות הניסויים גילו החוקרים כי אימפורטין מסוים (אלפא-3) הוא למעשה האימפורטין היחיד המעורב בבקרה על מסלולי העברת אותות כאב.


בהמשך, ביקשו החוקרים לזהות את דפוס התבטאות הגנים הקשור לכאב כרוני, ולבחון כיצד דפוס זה קשור לפעילות של אימפורטין אלפא-3. ניתוח ההבדלים בדפוסי התבטאות הגנים בין תאי עצב תקינים לתאי עצב שאין בהם אימפורטין אלפא 3, הסב את תשומת ליבם של החוקרים לחלבון בשם c-Fos המוכנס לגרעין באמצעות אימפורטין אלפא-3. חלבון זה הוא גורם שעתוק - מולקולה המגבירה או מפחיתה ביטוי של גנים - וניסויים נוספים הראו שהוא מצטבר בגרעין של תאי עצב היקפיים בעכברים הסובלים מכאבים כרוניים.

החוקרים השתמשו בנגיפים ייעודיים כדי להפחית את הרמות של אימפורטין אלפא-3 או של c-Fos בתאי מערכת העצבים ההיקפית בעכברים. כתוצאה מכך, הראו העכברים תגובות מופחתות משמעותית למצבי כאב כרוניים. בדיקה נוספת העלתה כי בעוד אימפורטין אלפא-3 חיוני בהעברת אותות במצבים של כאב כרוני (להבדיל מכאב אקוטי), c-Fos מעורב גם בכאבים אקוטיים, אך במצבים אלה הוא נכנס לגרעין התא בדרכים אחרות. עובדה זו מצביעה על כך שחסימת פעילות אימפורטין אלפא-3 עשויה להתאים במיוחד לצורך מניעת כאבים כרוניים.

השלב הבא במחקר היה לבדוק אם אפשר לתרגם את הממצאים ליישום רפואי. לצורך כך, פנו החוקרים לבסיס נתונים מיוחד: מפת הקישוריות (CMap) של מכון ברוד במסצ'וסטס, החושפת קשרים בין תרופות מאושרות לשימוש ודפוסי ביטוי גנים. בסיס נתונים זה איפשר להם לזהות כ-30 תרופות שעשויות להתמקד במסלול האיתות שמצאו; קרוב לשני שלישים מהתרכובות שזיהו לא נקשרו בעבר להקלה בכאבים. צוות המחקר בחר בשתיים מהן - תרופה לטיפול באי ספיקת לב ותרופה אנטיביוטית - ובחן אותן בעכברים. הזרקת התרכובות לעכברים אכן התגלתה כמקלה תסמינים של כאב עצבי (נירופתי).

"התרכובות שזיהינו הן מעין מסלול מהיר לטיפול תרופתי בכאב - הוכחה לכך שאפשר להשתמש בתרופות שאושרו כבר למטרות אחרות, לטיפול בסובלים מכאב כרוני", אומרת ד"ר מרבלדי. "מכיוון שבטיחותן של תרכובות אלה כבר הוכחה בבני-אדם, ניסויים קליניים לשימוש החדש אפשריים לביצוע כבר בעתיד הקרוב".

"כעת ביכולתנו לחפש מולקולות נוספות שיוכלו להתמקד באופן מדויק יותר בתהליך שזיהינו בתאי העצב התחושתיים", מרחיב פרופ' פיינזילבר. "מולקולות ממוקדות שכאלה עשויות לגרום פחות תופעות לוואי ולהיות פחות ממכרות מהטיפולים הקיימים כיום בשוק, והן עשויות לתת בידינו כלים חדשים להפחתת המחירים החברתיים הכבדים שגובים מאתנו הכאבים הכרוניים".

במחקר השתתפו גם ד"ר ניקולאס פאניוטיס, ד"ר סטפני אלבר, ד"ר שחר דגן, ד"ר נטליה אוקלדניקוב, ד"ר אינדרק קופל, אגוסטינה די פיזיו, דידי-אנדראס סונג, ירדן צור, ד"ר מרקו טרנזיו, ד"ר אידה רישל וד"ר דליה גורדון, כולם מהמחלקה למדעים ביומולקולריים במכון ויצמן למדע; וכן ד"ר פרנצ'יסקה רות'ר ממרכז מקס-דלברוק, ברלין ואוניברסיטת לובק, גרמניה; וד"ר פרופ' אנו הרטמן מאוניברסיטת לובק.