ב-1940 יצא להכשרה בקיבוץ גבע עם גרעין מבן-שמן. עם גרעין זה הצטרף לקבוצת אלומות בפוריה שבגליל התחתון. בהיותו בן 20, נבחר למזכירות הנוער העובד. תקופה קצרה עסק בארגון התנועה בעמקים, ולאחר מכן נבחר לתפקיד מזכיר התנועה.
ב-1944 חזר לקבוצת אלומות, ועבד כחקלאי ורועה צאן. ב-1947 גויס על-ידי דוד בן-גוריון ולוי אשכול למטה ההגנה, ועסק בענייני רכש וגיוס כוח אדם. ב-1948 נשבע אמונים לצה"ל, ושימש יד ימינם של דוד בן-גוריון ולוי אשכול.
בראשית שנת 1948 מונה לתפקיד ראש שירותי ים. לאחר מלחמת השחרור מונה לראש משלחת משרד הביטחון לארה"ב. במהלך שהותו שם השתלם באוניברסיטאות הרווארד וניו סקול שבניו-יורק אך לא סיים לימודי תואר. ב-1952 חזר לארץ ומונה לתפקיד משנה למנכ"ל משרד הביטחון. שנה לאחר מכן, בהיותו בן 29, מונה לתפקיד מנכ"ל משרד הביטחון. בתפקיד זה יזם ובנה את הקשרים עם צרפת, קשרים שאיפשרו לצה"ל לבצע רכש ביטחוני עד לאחר מלחמת ששת הימים.
פרס ארגן מחדש את משרד הביטחון וניהל בפועל את מערכת הביטחון, לאחר שזכה באמונו של דוד בן-גוריון. יזם את הקמת התעשייה האווירית האלקטרונית והתמסר לפיתוח המחקר. הניח את היסודות למערכת הגרעינית של מדינת ישראל ולבניית הכורים הגרעיניים. ב-1956 עמד במרכז ההכנות למבצע קדש. ב-1959 נבחר לכנסת ומונה לתפקיד סגן שר הביטחון, תפקיד אותו מילא במשך שש שנים, מתוכן ארבע שנים תחת דוד בן-גוריון ושנתיים תחת לוי אשכול.
פרס הניח את היסודות למחקר ביטחוני, ועודד הקמת מפעלים לטכנולוגיה גבוהה. ב-1965 התפטר מתפקידו, פרש ממפא"י יחד עם דוד בן-גוריון ונבחר למזכ"ל תנועת רפ"י עם הקמתה. ב-1967, ערב מלחמת ששת הימים, פעל יחד עם אחרים להחלטת תנועת רפ"י להצטרף מחדש למפא"י, קרא לאיחוד תנועת העבודה והיה ממייסדי מפלגת העבודה הישראלית. במשך למעלה משנה כיהן בתפקיד סגן מזכירת מפלגת העבודה גולדה מאיר.
ב-1969 מונה לתפקיד שר הקליטה והיה אחראי על הפיתוח הכלכלי בשטחים המוחזקים. ב-1970 מונה לתפקיד שר התחבורה והתקשורת. ב-1974 מונה לתפקיד שר ההסברה בממשלת גולדה מאיר. לאחר מלחמת יום כיפור מונה לתפקיד שר הביטחון ועסק בשיקום צה"ל. נמנה עם מתכנני מבצע יונתן, להצלת חטופי אנטבה. יזם את הקמת הגדר הטובה בגבול ישראל-לבנון.
ב-1977 כיהן בתפקיד ממלא-מקום ראש הממשלה, לאחר התפטרות ראש הממשלה יצחק רבין. לאחר הבחירות, ב-1977, בהן עברה מפלגת המערך לאופוזיציה, נבחר לתפקיד יו"ר המפלגה. בתפקיד זה עסק בשיקום המפלגה ובהידוק הקשרים הבינלאומיים שלה באינטרנציונל הסוציאליסטי. ב-1978 נבחר לתפקיד סגן נשיא האינטרנציונל הסוציאליסטי.
ב-1984 יזם את הקמת ממשלת האחדות הלאומית ונבחר לכהן כראש הממשלה. כעבור שנתיים, במסגרת הרוטציה, עבר לכהן בתפקיד שר החוץ וממלא-מקום ראש הממשלה.
מדצמבר 1988 ועד 1990 כיהן בממשלת האחדות בתפקיד שר האוצר וממלא-מקום ראש הממשלה. בשנים 1977-1992 כיהן בתפקיד יו"ר מפלגת העבודה. ביולי 1992 מונה לתפקיד שר החוץ. בדצמבר 1994 קיבל פרס נובל לשלום.
ביום 5.11.95, בעקבות רצח ראש הממשלה יצחק רבין, מונה לתפקיד ראש הממשלה (בפועל) ונבחר ליו"ר מפלגת העבודה. ביום 22.11.95 הושבע בכנסת לתפקיד ראש הממשלה ושר הביטחון, תפקידים בהם כיהן עד 18.6.96 - מועד כינון הממשלה החדשה בראשות בנימין נתניהו. ביוני 1997 סיים את תפקידו כיו"ר מפלגת העבודה. במקביל הקים את מרכז פרס לשלום, העוסק ביזום והפעלת פרויקטים משותפים עם שכנינו בנושאי כלכלה, תרבות, חינוך, חקלאות, תקשורת ורפואה.
במאי 1999 נבחר לכנסת ה-15 ברשימת ישראל אחת ומונה לכהונת השר לשיתוף פעולה אזורי בממשלה שהקים אהוד ברק. ב-2000 הציג מועמדותו לכהונת נשיא המדינה. בבחירות שהתקיימו נבחר משה קצב ברוב קולות.
ביום 7.3.2001 מונה לשר החוץ ומ"מ ראש הממשלה, בממשלת האחדות בראשותו של אריאל שרון.
ביום 30.10.02 התפטר מהממשלה יחד עם סגני ושרי מפלגת העבודה. בינואר 2003 נבחר לכנסת ה-16 ברשימת העבודה.
ביוני 2003 נבחר לעמוד בראש מפלגת העבודה, בתפקיד יושב-ראש זמני לתקופה של שנה.
ביום 10.1.04 מונה לכהונת המשנה לראש הממשלה.
בבחירות לראשות מפלגת העבודה שהתקיימו ביום 9.11.05 הפסיד לעמיר פרץ.
ביום 21.11.05 התפטר מתפקידו כמשנה לראש הממשלה עם פרישת העבודה מהקואליציה עם הליכוד.
ביום 15.1.06 התפטר מכהונתו כחבר כנסת וכן פרש ממפלגת העבודה, כדי שיוכל להתמודד ברשימת קדימה לכנסת.
בבחירות לכנסת ה-17 נבחר מטעם סיעת קדימה לכנסת ישראל. עם חלוקת התיקים על-ידי ראש הממשלה אהוד אולמרט, מונה למשנה לראש הממשלה ולשר לפיתוח הנגב והגליל.
ביום 13.06.07 נבחר
שמעון פרס על-ידי הכנסת לכהונת הנשיא התשיעי של מדינת ישראל. 86 הצביעו בעד, 23 הצביעו נגד, 10 נמנעו. חבר כנסת אחד נעדר.
ביולי 2014 סיים את כהונתו כנשיא המדינה. לאחר תום כהונתו שב לפעילות במסגרת מרכז פרס לשלום עד לפטירתו ב-2016.
ב-2021 סיפרה קולט אביטל, דיפלומטית ופוליטיקאית ומי שנחשבה למקורבת אליו במפלגת העבודה, כי ביצע נגדה מעשים של הטרדה מינית.