הביולוגיה על-פי חרמונה

לפני כשנתיים פורסמו שני מאמרי עמדה בכתב העת Science, על-ידי קבוצות חוקרים מובילות בארה"ב. הטענה במאמרים הללו הייתה, 'תשכחו ממחלות נפש, כמו מאניה דפרסיה או סכיזופרניה'. לחלופין, הציעו החוקרים מקשתת ("ספקטרום") של פעילויות במוח, בדומה למקשתת של אוטיזם, כאשר כל נבדק "יושב" על איזו שהיא נקודה ברצף של המקשתת הזו ועל-פי המיקום אפשר לדעת האם האדם לוקה במחלת נפש או לא. שורק עיינה במאמרים ומצאה שהחוקרים "שכחו" להתייחס להבדל בין גברים ונשים.

במה לוקה הגישה המחקרית החדשה של מקשתת מחלות הנפש המתעלמת מהבדל בין גברים נשים?

שורק: "זו ממש בעיה, כי מחקרים רבים הוכיחו שגברים לוקים בסכיזופרניה כעשר שנים מוקדם יותר מנשים, וכן שגברים סכיזופרניים נוטים להתמכר לעישון, שגורם לערור העצבי שנגרם על-ידי אצטילכולין. לעומת זאת, נשים סכיזופרניות מעשנות בשיעור נמוך הרבה יותר. אנו יודעים גם לומר שנשים במצבי דיכאון נמצאות תמיד בקצה הסולם עם התסמינים החמורים ביותר, אבל איש לא התייחס לכך במאמרי העמדה. זה קומם אותי ולכן בדקתי מה מראים הנתונים כאשר מסתכלים בנפרד על הממצאים בביטוי גנים במוח בגברים ונשים. כשעשינו זאת, המקשתת נראתה משמעותית פחות מרשימה, כך שנראה שאותם חוקרים התעלמו מהשוני המגדרי הזה לא במקרה.

"בנוסף, בדקנו מהי השפעתו של אצטילכולין על תאי עצב בתרבית, אך בדקנו בנפרד תאים ממקור של אישה וממקור של גבר. התמקדנו במיוחד בבדיקת הגנים המפקחים על התקשורת דרך אצטילכולין, שהוא חומר כימי חשוב ביותר לכל המנגנונים התבוניים של חשיבה, זיכרון ולמידה. מצאנו שלבקרה של אצטילכולין יש אבחנה בין תאים של גברים ונשים והשפעה גם על מערכת החיסון שחוסמת תגובות דלקת במוח, כמו גם קשר למחזור הצירקאדי (כלומר לשוני בהתנהגות שלנו בבוקר ובערב)".

מה היו התגובות למאמר ששלחתם לפרסום בעקבות ממצאי המחקר על האבחנה בהשפעת האצטילכולין בין גברים ונשים?

שורק: "כשהמאמר שלנו נשלח לסוקרים, קיבלתי מחמאות רבות על הממצאים, אבל גם הערה - שהפרדת הנתונים במחקר בין גברים ונשים אינה מעניינת ו'מחלישה' את המאמר, ובעקבותיה גם דרישה להוריד זאת מהמאמר כדי שיהיה 'מאמר מצוין'. לעומת הסוקר, עורך כתב העת אמר שהוא רוצה להפוך את המאמר למאמר מקור, כדי שכל נתוני המחקר בהשוואה בין גברים ונשים, יהיו זמינים לכל החוקרים. המשכנו לעבוד עם אותו העורך ובסופו של דבר המאמר אכן התפרסם כמאמר מקור. ממצאי המחקר הזה פורסמו באוקטובר 2019 ב-Cell Reports".

הפיכתו של המאמר שלכם למאמר מקור המפריד את נתוני המחקר בין גברים ונשים היא אבן דרך בעולם המחקרי.

שורק: "שילוב הממצאים בתאים ובמוח מאפשר לנו לבנות את הרשתות הרלוונטיות לנשים ולגברים, ואנו מקווים בעתיד שמאגרי הנתונים שחלקנו עם כל החוקרים יסייעו להתאים תרופות ייעודיות לנשים ולגברים. אני לא רופאה, כמו מירב האנשים שמפתחים תרופות והם חוקרים ולא רופאים. הבדיקה הקלינית נעשית על-ידי רופאים, אך היא מסתמכת ברוב המכריע של המקרים על ניסויים שהניחו תגובה זהה בין גברים ונשים, ויש חשיבות מכרעת להבדיל בבדיקת התרופות בין גברים ונשים כבר בשלב המחקר הקדם-רפואי. אני מקבלת מאמרים רבים שהוגשו לכתבי עת לסקירה על מחקרים בהם החוקרים בדקו קבוצות מעורבות של גברים ונשים כאילו המדובר בקבוצה הומוגנית אחת מבחינת הנתונים שלה. הגיעה העת להפריד בין הקבוצות".

מה הבידול במחקר שלכם על תאי עצב?

שורק: "בדקנו מה קורה לתאי העצב בקליפת המוח של בני אדם, שיכולים להגיב לרשת התקשורת של אצטילכולין. החוקרת האיטלקייה ריטה לוי מונטלצ'יני זכתה בפרס נובל לפני שנים רבות על עבודה מחקרית שעשתה בזמן מלה"ע השנייה, ובה גילתה את תאי העצב שמגיבים לגורם הגדילה Nerve growth factor על-ידי ייצור אצטילכולין. מדובר בחוקרת יוצאת דופן שהייתה כל חייה חברה בסנאט האיטלקי, ביקרה גם בארץ וקיבלה באוניברסיטה העברית תואר ד"ר לשם כבוד. בעקבות התגלית שלה, ניסו בשבדיה להשתמש בגורם הגדילה שהיא גילתה לטיפול באלצהיימר, אך הניסיון נכשל. אנחנו, לעומת זאת, בדקנו ביטוי של גנים בתאים בודדים מקליפת המוח, טכנולוגיה חדשה שלא הייתה קיימת בעבר. התברר שבקליפת המוח, האזור עליו הסתכלנו, אין בכלל תגובה ל-Nerve growth factor, אבל יש תגובה לגורמים של מערכת החיסון. זה שינה מאוד את התמונה.

"בניסוי נוסף, גידלנו תאי עצב ממקור זכר וממקור נקבה בתרבית רקמה. זה לא מובן מאליו בעולם המחקר, כי למרות שכל החוקרים בעולם יודעים שתאים שנלקחו מאישה שלקתה בסרטן (הלן ליין), נקראים 'תאי הילה', סוגי תאים אחרים נשארו בלתי מזוהים, וחוקרים משתמשים בתאים מתרבית רקמה מבלי לחשוב בכלל אם הם הגיעו מאישה או מגבר. הצלחנו במחקר הזה, למצוא שני זנים קרובים מאותו סוג של תא, שמקורו בגידולים עצביים מילד וילדה שהלכו לעולמם כתוצאה מהמחלה. שאלנו, מה קורה לתאים האלה כאשר אנחנו מבצעים בהם ערור באמצעות אצטילכולין. מסתבר שכאשר אנו משנים את ביטוי הגנים, יש הבדל עצום בין תאים מסוג זכר ובין תאים מסוג נקבה. יתרה מכך, אנו רואים ששליש מהגנים שהושפעו הם גנים שהכרנו קודם לכן מהספרות המחקרית על סכיזופרניה ודיכאון. הממצא הזה היה אישוש לטענתנו לעקרון ההיתכנות".

מה משמעות ממצאי המחקר ?

שורק: "בניסוי התאים גילינו שערור באצטילכולין מעצים את הביטוי של המון גנים שמשתנים במוח של חולי סכיזופרניה, בעיקר בגברים. מצאנו גם המון גנים הידועים כמעורבים בהפרעות של מאניה-דיפרסיה. כלומר, שינינו את הגישה המחקרית בהתייחסות להבדלים בנתונים בין גברים ונשים. בפועל כיום, הרופאים המטפלים צריכים לבדוק את כל התרופות הקיימות שבאמצעותן הם מטפלים בחולים במחלות הללו ולשאול, נגד איזה גן התרופה פועלת והאם היא מתאימה או איננה מתאימה".

מה ההשפעה ברמת פיתוח תרופות חדשות?

שורק: "ברמת פיתוח תרופות חדשות, אנו מודעים לכך שהאישוש הזה לא יגרור שינוי מהיר. המחקר מחייב ניסויים בעכברים וגם בעכברות וזה יעלה כמובן את עלות ההשקעה במחקרים. מבחינה עולמית, עלות המחקר הבסיסי היא 2% בלבד מהעלות של פיתוח תרופות. עם זאת, כתבי העת הנחשבים דורשים כיום מהחוקרים שרוצים לפרסם אצלם, לבצע ניסויים בנפרד בעכברים ובעכברות כדי להגביר את מהימנות ממצאי המחקר. בהמשך לעבודתנו, הגשתי בקשות למענקי מחקר כדי להמשיך לחקור בנפרד עכברים ועכברות. ישנן פניות של קרנות מחקר, שאחת מהן דווקא שואלת את השאלה ההפוכה: 'מה יגרום למוח לעבוד כהלכה?' או 'מה יגרום לנו לאושר?'. תשובתי להן היא: 'מה שלא יבוא לידי ביטוי במוח החולה, הוא מה שגורם לנו לאושר'. זאת שאלה שבעצם מגדירה את המוח הבריא כתשליל של המוח הפגוע. הגשתי בקשה למענק מחקר לקרן המחקר הזו ואני ממתינה לתשובה".

כדי להמחיש את חשיבות התאמת הטיפול התרופתי לגברים ונשים בנפרד, מסבירה שורק כי במחלת אלצהיימר, למשל, נשים פגיעות יותר מגברים וכאשר המחלה תוקפת אותן ההידרדרות שלהן מהירה יותר, אבל הן לא מקבלות תרופה שונה מזו של גברים שחולים במחלה זאת. לעומת זאת, במחלת פרקינסון, נשים פחות פגיעות מגברים, וגם בטיפול במחלה זאת, התרופות לנשים ולגברים הן אותן תרופות. הביולוגיה, אומרת שורק, טוענת שזאת טעות ועל כך נסעה לדבר לא מכבר, גם באקדמיה ההודית למדעי המוח'.

מה התגלית המחקרית האחרונה שלכם?

שורק: "מאמר נוסף שפרסמנו השנה, שואל שאלה מחקרית אחרת, בכל הקשור למחלת פרקינסון. גם מחלת אלצהיימר וגם מחלת פרקינסון מתפרצות כיום בגיל מבוגר יותר מאשר בעבר. תשובה אפשרית היא השיפור באורח החיים הבריא שלנו כיום, במיוחד באזור המזרח התיכון. תשובה אחרת, הגיונית למדי, היא תרופות מניעה, שכיום הן הטיפול היעיל ביותר כדי למנוע או לדחות את פריצת המחלה. אם המחקר מצליח לדחות מחלות ניוון עצבי בעשר שנים, זה בעצם פתרון. עשינו ניסוי בתאים בתרבית, ומצאנו שככל הנראה סטטינים שאנשים צורכים כדי להוריד רמת כולסטרול ולמנוע בעיות לחץ דם ופגיעה בעורקים, דוחים גם את פריצתה של מחלת פרקינסון. אלון שמחוביץ, דוקטורנט במעבדה שלי שלומד גם רפואה, עבד על המחקר הזה בתמיכת קרן קלור".

ספרי על אתגר אישי משמעותי עמו התמודדת במסעך האקדמי

שורק: "נסעתי לניו-יורק לבד עם שני ילדי, בעלי עצמאי ולא יכול היה לעזוב את הארץ, הוא הגיע לבקר אותנו פעמיים בשנה. שהיתי שם אומנם רק שנתיים אבל זה היה מאתגר אישית ומקצועית. טרם שובנו, פנתה אליי הקונסוליה הישראלית בארה"ב במכתב בו הודיעה לי כי מגיע לי מענק שיבה ארצה. השבתי להם שבעלי נשאר בארץ ולא נסע עמי לארה"ב. תשובתם הייתה, שאם כך לא מגיע לי מענק שכן הם לא תומכים בחלקי משפחות. כלומר, שנכון ל-1979, ילדי ואני לא נחשבנו מבחינת מדינת ישראל 'משפחה שלמה', כי שהיתי בחו"ל ללא בעלי ובאמת לא קיבלתי אפילו תמיכה של 'פרוטה' עם שובי ארצה מהפוסט דוקטורט. עבר זמן כה רב ובכל זאת עד היום זה צורם לי".

אילו שינויים את רואה באקדמיה לאורך המסע שלך בה?

שורק: "שיעור הנשים באקדמיה עלה משמעותית, בעיקר ברפואה ובמדעי הטבע. בדרגים הבכירים יש שיעור נמוך כי זה תוצר של הנתונים לפני שנים, בהן היה שיעור נמוך של נשים באקדמיה. הסיבה הנוספת היא קידום נשים. גם הפרסים ניתנים יותר לחוקרים גברים מאשר לנשים, וכשכבר ניתן פרס זה סוג של 'פרס למסכנות' כדי לסדר את הממוצע. זה משמר, לצערי, מבנה פטריאכלי באקדמיה.

"אני פועלת לקידום נשים, מעבר לפועלי באוניברסיטה, גם בוועדות ממלכתיות וגם ברמה האישית. פונות אלי דוקטורנטיות שמתייעצות איתי האם לנסוע או לא לנסוע לפוסט דוקטורט, זה עדיין חסם משמעותי להרבה נשים באקדמיה. אני נעזרת בניסיון שלי, אם כי אני לא ממליצה להן לנסוע לבד עם ילדים. המהלך שלי אז נחשב לאמיץ, כי לא היו אמצעי התקשורת שיש היום, אפילו לא דואר אלקטרוני, התקשורת לארץ הייתה על-ידי טלפון פעם בחודש. צריך להדגיש שגם מדינת ישראל השתנתה, היא אטרקטיבית הרבה יותר, מגיעים אליה יותר מחו"ל. יש לי מעבדה שמונה 15 אנשי צוות, ביניהם סטודנט מגרמניה וגם סטודנט מטורקיה. העולם המדעי הוא חובק עולם אני עושה סקירה גם למאמרים של חוקרים מאירן, שם בכלל אין תקציבים למחקר. הבריטים, למשל, זקוקים לקשרי מחקר עם ישראל במיוחד בגלל פרישתה של הממלכה המאוחדת מהאיחוד האירופי (הברקזיט)".

מהם האתגרים החשובים העומדים לדעתך בפני האקדמיה בישראל?

שורק: "מדינת ישראל חיה על המוח שלה, ואני לא רואה שיש לזה מספיק הערכה. מספר הסטודנטים באקדמיה עלה באופן משמעותי, אבל לא עלה שיעור התמיכה באוניברסיטאות בהתאם. ישראל נותנת כספים לקהילה האירופית כדי שנקבל מהם מענקים וזה נפלא, אבל ראוי שתהיה תמיכה רבה יותר בארץ, יותר תשתיות, שיפור בגישה לעבודה, בעיקר של בני אדם. אני רואה באוניברסיטאות בארה"ב או באירופה, תומכי מחקר שהם מקצוענים ברמה גבוהה מאוד, ממש מומחים בתחומם. אצלנו מצפים מהסטודנט שימציא את הגלגל, שיעשה הכל לבד וזה מחליש את הערך. אני חושבת שגם צריך לקצר את תקופת הפוסט דוקטורט בחו"ל. הסטודנטים שלנו מבוקשים מאוד בעולם. הם מגיעים לחו"ל להתמחות, נשארים שם לעיתים 7-5 שנים ללא זכויות סוציאליות ואז הם שבים ארצה בגיל יחסית מאוחר, כשאין להם ממש זמן לבנות את המסד הפנסיוני שלהם, וממילא הם מתחילים את הלימודים האקדמיים בגיל מאוחר יותר בגלל השירות הצבאי והטיול הארוך אחרי צבא. בארצות אחרות, הדוקטורנט הוא ילד שהולך עם החבר'ה לפאב, שעה שלדוקטורנטים שלנו יש כבר משפחה והתחייבויות כלכליות. הדוקטורנטים שלנו בשלים יותר ויודעים מה הם רוצים, וזה הנכס הכי גדול שיש לנו".