במשקפיים אפיגנטיות

במסגרת המחקר בדוקטורט שעשתה במכון ויצמן בתחום האימונולוגיה, פרסמה ברגמן מאמר על תגלית פורצת דרך. מטרת המחקר הייתה לפענח האם הנוגדן הנמצא על קרום תא הדם הלבן, הנקרא לימפוציט, שונה מהנוגדן המופרש על-ידי אותו תא. ברגמן הצליחה להראות שמדובר בנוגדן בעל מבנה שונה. ב-1978, בהיותה כבר נשואה ואם לפעוט, נסעה למשך ארבע שנים לפוסט דוקטורט ראשון באוניברסיטת סטנפורד בארה"ב, ולאחר מכן המשיכה למכון הטכנולוגי במסצ'וסטס (MIT), לפוסט דוקטורט שני, שם חקרה היבטים אחרים של מערכת החיסון.

חווית במהלך תקופת הפוסט דוקטורט חוויה שהתבררה כחוויה מכוננת. ספרי עליה.

ברגמן: "תמיד הייתה לי בעיה בהשמעת קולי, מאז הייתי ילדה. גם היום בסמינרים אני די שקטה, אך מביעה את דעתי כאשר אני חושבת שמה שאומר יתרום להבנה גם של אחרים. הלכתי לכנס אימונולוגי, ישבתי בקהל ועלתה לבמה מדענית שהרצתה על ההבדל בין הנוגדן שנמצא על ממברנת התא הלבן לבין נוגדן המופרש לדם. היא טענה שהנוגדנים הממברנליים והמופרשים שונים זה מזה ושזו תגלית חדשה פורצת דרך. ישבתי בקהל הלומה והדמעות זלגו מעיני.

"כשהיא סיימה את ההרצאה, אחת המדעניות הבכירות בכנס, מיהרה לעלות לבמה, בה בעת שאנשים כבר מתחילים לקום מכסאותיהם. היא אחזה במיקרופון ואמרה: 'אני רק רוצה לומר שההרצאה האחרונה ששמענו על מחקר הנוגדנים, כבר פורסמה על-ידי ברגמן וחיימוביץ לפני קרוב לשנה'. יצאנו החוצה, היא ניגשה אלי ואמרה לי: 'בפעם הבאה לא אהיה שם עבורך. עלייך לפעול בעצמך', והלכה. זה היה רגע מעצים ומכונן של התעוררות, כי הבנתי שאם אני לא אעשה זאת עבור עצמי, איש לא יעשה זאת עבורי. או במילים אחרות, אני חייבת להשמיע את קולי אם יש לי מה לומר".

עם סיום הפוסט דוקטורט הראשון, המשיכה ברגמן למכון הטכנולוגי במסצ'וסטס (MIT), לפוסט דוקטורט שני, במשך שנתיים, אצל פרופסור דיוויד בולטימור, חתן פרס נובל, מהביולוגים הגדולים בדורנו. היא התעמקה בביולוגיה מולקולרית, תחום שאז רק החל לפרוח, ופגשה את החוקרים הטובים בעולם. ברגמן מעידה על תקופה מחקרית מכוננת בצורה יוצאת דופן: "הבנתי טוב יותר מה זה אומר 'לרוץ על המחקר', את הקצב, את התחרותיות. תקופה מאירת עיניים באופן חיובי מבחינתי. את לומדת המון, יוצרת קשרים שנשארים לכל החיים ו'משתפשפת' במחקר באופן מרבי. אני בקשרי חברות אמיצים הן עם פרופסור בולטימור והן עם עמיתי מהפוסט דוקטורט עד היום".

כיצד חוויתם את החזרה ארצה?

ברגמן: "חזרנו ארצה בתחילת 1985 כי רציתי לחיות בישראל, אבל יותר מכך, לא יכולתי לתת להורי לחיות את שארית חייהם בלעדי. בעלי רצה להישאר, שכן הוא החזיק במשרה נחשקת כפרופסור באוניברסיטת בראון בפרובידנס, אך הצלחתי לשכנע אותו לשוב ארצה. חזרנו לתקופה כלכלית קשה ביותר שכללה אינפלציה נוראית. מרווחה כלכלית חזרנו להכנסה של 400 שקל בחודש. בעלי חזר ללמד באוניברסיטת בראון ועבד במתכונת של חצי שנה שם וחצי שנה בארץ, במשך שבע שנים. במהלך התקופה הזו, ילדתי את בתי השנייה".

ברגמן מספרת על חבלי קליטה מאתגרים בבית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית, במחלקה קטנה של רפואה ניסויית, שכחלק משיקולים ארגוניים אוחדה בהמשך עם מחלקות נוספות. בחדר קטן ללא חלון, ששימש גם כמעבדה וגם כמשרד והלומה גם מהאופן שבו, לדבריה, הדור המבוגר באותם ימים קלט את הדור הצעיר, החלה את דרכה כחוקרת צעירה באוניברסיטה. ברגמן: "בישיבת המחלקה הראשונה בה השתתפתי, נאמר לי שלא אקבל כסף למחקר מתקציב המחלקה, כי אני צעירה ויכולה לכתוב בקשות למענק מחקר".

היחס הזה שימש זרז עבורך כחוקרת בעלת מוטיבציה, הסוללת את דרכה?

ברגמן: "עבר זמן רב עד ששונו החוקים האלה, אבל אני חושבת שאני הראשונה במחלקה הזו שכתבתי בקשה למענק מחקר, קיבלתי מענק מחקר ואף קיבלתי פרס על מענק המחקר הראשון שכתבתי. במחקר הצעתי להנדס נוגדנים שחלקם יהיו עשויים מנוגדן שמקורו בעכבר וחלקם מנוגדן שמקורו מאדם, כך שאם מזריקים אותם לאנשים, זה יעורר תגובת נגד רק כנגד החלק הקטן המגיע מהנוגדן העכברי ולכן יגרום נזק קטן בגוף האדם".

אילו נישות נוספות למחקר רצית לפצח?

ברגמן: "חיפשתי לעצמי נישות למחקר שבהן אוכל לפצח שאלות מעניינות וחשובות. בחרתי להתמקד בשאלה שהיא אחת השאלות החשובות באימונולוגיה. כשתא לימפוציט מפריש נוגדנים, הוא מפריש נוגדן שנוצר רק מכרומוזום אחד מבין זוג כרומוזומים, שעליהם נמצאים הגנים המקודדים לנוגדן. התופעה הזאת נקראת Immunoglobulin allelic exclusion. יש לכך היגיון ביולוגי נפלא".

מה ההיגיון הביולוגי של התופעה הזאת?

ברגמן: "תחשבי על האפשרות שתא אחד יפריש שני נוגדנים שונים, נוגדן אחד כנגד פתוגן זר ומזיק, שנגדו הגוף צריך להילחם, ונוגדן שני המכוון כנגד הגוף עצמו. כלומר, תא המייצר נוגדן טוב שעוזר לגוף ונוגדן שני התוקף את הגוף. לגוף יש מנגנונים להרוג תאים המכוונים כנגד הגוף. אם התא המייצר את שני סוגי הנוגדנים יישאר בגוף בגלל שהוא מיצר את הנוגדן הטוב, זה יוביל למחלות אוטואימוניות עקב יצירת הנוגדנים כנגד הגוף. השאלה המחקרית שלי הייתה, אם כן, כיצד התא מייצר רק נוגדן מסוים אחד, למרות שיש לו שני כרומוזומים היכולים ליצור שני נוגדנים לגמרי שונים".

השאלה המחקרית הזאת, הובילה אותך לאפיגנטיקה.

ברגמן: "השאלה הזאת הובילה אותי להתעניינות באפיגנטיקה, בזה אני עוסקת כיום, כאפיגנטיקאית. יש את רצף הדנ"א שעובר בהורשה גנטית, אבל יש עוד איזה שהוא זיכרון תאי שעובר בהורשה, מתא האם לשני תאי הבת. הזיכרון הזה נקרא זיכרון אפיגנטי. זה לא הרצף של הדנ"א, אלא זה משהו 'שיושב' עליו. ישנם סוגים שונים של אפיגנטיקה, חלקם נחשבים יותר מובהקים מבחינת ההגדרה שלהם כאפיגנטיקה, וחלקם פחות. אני מתעניינת, בעיקר, באפיגנטיקה שקשורה למתילציה של דנ"א, שלגביה אין כל מחלוקת לגבי היותה מנגנון אפיגנטי העובר בהורשה".

מה זו מתילציה של הדנ"א?

ברגמן: "הדנ"א בנוי מארבעה סוגי אבני בניין הנקראים בסיסים. ניתן להשוות את זה לכתב, רצף הבסיסים הוא אותיות, והאפיגנטיקה היא הניקוד שלהן כדי לדעת כיצד לקרוא אותן. המתילציה של הדנ"א היא הניקוד. אחד מהבסיסים בדנ"א שלנו שקוראים לו ציטוזין, יכול להיות עם או בלי שייר כימי, דהיינו מתיל, ש'יושב' עליו. אם דנ"א הוא 'ממותל', הוא נקרא בצורה שונה מדנ"א שאינו 'ממותל'. זאת מהות העניין.

"היינו הראשונים לחקור את הנושא הזה בהקשר של המנגנון העומד בבסיס תהליך Immunoglobulin allelic exclusion ואני חושבת שאנחנו עדיין המובילים בתחום המחקר הזה. הראינו שהמצב בו לימפוציט מבטא רק נוגדן אחד, למרות שיש לו שני כרומוזומים מהם הנוגדנים יכולים להתבטא, הוא בגלל אפיגנטיקה שסוגרת כרומוזום אחד מבין השניים. ה'ניקוד' אומר לי, תקראי רק מהכרומוזום הפתוח. ירדנו ממש לעומקו של התהליך שלהפתעתנו מתחיל בשלב מוקדם מאוד בהתפתחות העוברית".

האם התופעה הזאת ייחודית רק למולקולת הנוגדן?

ברגמן: "אין זו תופעה ייחודית רק למולקולת הנוגדן. 10% מהגנום שלנו מתבטא רק מכרומוזום אחד ולכן המנגנון שפענחנו ישים לכל הקבוצה הזו. מעניין שבקבוצה הזו יש הרבה גנים שקשורים בכל מיני מחלות נירונאליות. המנגנון שאנו מציעים הוא מנגנון שמתאים למנעד רחב של גנים שמעורבים במחלה. השאלה המחקרית הזאת היא בעיני ממש סוג של אומנות, מחקר שהוא בבסיס של הביולוגיה".

אילו תהליכים ביולוגיים נוספים את בודקת דרך המשקפיים האפיגנטיות?

ברגמן: "אני מסתכלת במשקפיים אפיגנטיות על כל מיני תהליכים נוספים. תחום מחקר נוסף שמעניין אותנו הוא תהליך הרגנרציה (לידה מחדש). בין אם זאת רגנרציה של שריר או כבד אחרי פציעה, או רגנרציה של מעי. ישנן מחלות מעי דלקתיות קשות, כגון, קרוהן או קוליטיס, שחלקן מתפתחות לסרטן. אני מתעניינת בהשפעה של האפיגנטיקה על דלקת המעי. מה שמייחד את האפיגנטיקה הוא שהיא משתנה כפונקציה של הסביבה. את הרצף של הדנ"א את לא יכולה לשנות כפונקציה של הסביבה, אלא אם כן תקריני אותו חזק מאוד. את האפיגנטיקה, את יכולה לשנות בדרכים רבות, באוכל למשל".

מה בדקתם בכל הקשור להשפעת האפיגנטיקה על דלקות מעי ועל התפתחות סרטן?

ברגמן: "הסתכלנו על המעי, כי רצינו לבדוק מה ההשפעה של האפיגנטיקה גם על הדלקת וגם על התפתחות הסרטן. גילינו כיצד מחלה כרונית של המעי גורמת לשינוי באפיגנטיקה של תאי המעי המשפיעה על ביטוי הגנים. להפתעתנו, האפיגנטיקה של הדלקת הכרונית הייתה דומה מאוד לזו שנצפתה בסרטן. במאמר האחרון שפרסמנו בפברואר 2020 ב-Nature Microbiology, שאלנו מה התפקיד של המיקרוביום (החיידקים ושאר יצורי המעי) באפיגנטיקה. הראינו שהחיידקים הללו, מפעילים תוכנה אפיגנטית בתאים שעוטפים את צינור העיכול ומאפיינים אותם. כיום אנחנו לא מסתכלים על גנים בודדים, אלא על כל הגנום. ראינו את השינוי הענק שמתרחש ושאלנו לשם מה זה טוב בעצם?".

כיצד חקרתם זאת בפועל?

ברגמן: "אם את לוקחת עכברים שכלל לא ראו חיידקים ומשווה מעי של עכבר כזה למעי של עכבר שגדל בסביבה חסרת חיידקים, את רואה שהמתילציה של הדנ"א לגמרי שונה באלפי מקומות. האם זה טוב או רע? מה החיידקים האלה עושים שם? הסתכלנו גם על הביטוי של הגנים וראינו שהחיידקים הללו מפעילים תוכנה אפיגנטית, שגורמת לביטוי של גנים שהם אנטי דלקתיים. כלומר, בהתחלה המיקרוביום הוא טוב מאוד בשבילנו, כי הוא מייצר אפיגנטיקה בתוך המעי שעובדת בשבילנו וגורמת לכך שהגוף יהיה מוכן להתמודד עם קשיים בעתיד. לכן, אם תיקחי עכברים סטריליים מחיידקים שהתוכנה לא הופעלה ותגרמי להם דלקת, הם ימותו מיד, כי הם פחות עמידים משמעותית לדלקת.

"אך מה קורה כשאני משרה דלקת חריפה בעכבר שנחשף לחיידקים? המעי מכוסה במעטפת של תאים שצמודים אחד לשני שלא מאפשרים לחיידקים להיכנס פנימה, אך כשאת משרה דלקת, הרווחים בין התאים מעט גדלים ואז החיידקים נכנסים פנימה לתוך הרקמה ומפעילים דלקת חזקה מאוד. במצב זה באים לידי ביטוי גנים ששייכים לקוליטיס, לקרוהן ולסרטן. המשמעות היא שהמקרוביוטיקה היא כמו חרב פיפיות. בהתחלה היא טובה לנו, כי היא מאפשרת לנו לבנות מערכת הגנה טובה, אבל במצב של דלקת מתמשכת וחזקה היא משפיעה על האפיגנטיקה לרעה".

ההסתכלות דרך משקפיים אפיגנטיות היא חשובה מאוד, מבהירה ברגמן, כי התפקיד של האפיגנטיקה הוא ליצר מצב בו הגוף יוכל להתמודד עם דברים בטווח הרחוק, לגרום לתא לבטא את הדברים הטובים שיוכלו לסייע לו להתמודד עם מה שיגיע בהמשך. ברגמן: "רק אם את מסתכלת במשקפיים אפיגנטיות ולאחר מכן משליכה את מה שאת רואה לאיזה ביטוי גנים את מקבלת, את מבינה לעומק את התהליך. זהו שלב חיוני ביותר להבנה כיצד ניתן לטפל במחלות אלו. גם האפיגנטיקה של ההריון, אגב, מכינה את הגוף להתמודד עם מה שיבוא בעתיד".

מה באופק המחקרי?

ברגמן: "באופק המחקרי שלנו, אנחנו רוצים להמשיך ולהבין את המנגנון, איך המתילציה של הדנ"א עושה זאת. מעניין אותי מאוד, למשל, מה קורה בזקנה. בזקנה, האפיגנטיקה מתחילה 'לפשל' ויש שינויים גדולים מאוד אותם אני רוצה להבין. גם מערכת החיסון היא כבר הרבה פחות עמידה בזקנה ואני חושבת שהאפיגנטיקה היא אחד השחקנים הכי חשובים בתהליך הזה. אם אצליח להבין את זה טוב יותר, אבין כיצד ניתן לשפר את המערכות השונות בגוף של אדם זקן".

מה בדיוק ניתן לחקור באפיגנטיקה של הגיל השלישי?

ברגמן: "למשל, מדוע קורונה מתקיפה משמעותית יותר את הזקנים מאשר את הצעירים? ייתכן שהאפיגנטיקה של הזקן כבר לא עובדת כפי שצריך, הם לא מייצרים נוגדנים כמו שצריך, ואינם מיצרים תאים התוקפים את התאים המודבקים בנגיף. אני משקיעה הרבה מחשבה בנושא הזה, כדי להתערב בתהליך ולמצוא את הפתרונות".

מה הערך המוסף של היותך חוקרת שהיא גם מרצה בכירה?

ברגמן: "ישבתי שנים רבות כמעט בכל הוועדות האפשריות באוניברסיטה, כולל בוועדה המתמדת שמנהלת את האוניברסיטה, שיושבים בה, נשיא האוניברסיטה, דיקנים, רקטור, ארבעה פרופסורים מהסנאט, כאשר אני הייתי אחד מהם. תמיד כשחזרתי למעבדה, אמרתי לסטודנטים שלי: 'אני כל כך אוהבת לשבת אתכם'. אני מנסה לבחור סטודנטים כאלה שאני יודעת, שהערך המוסף שלי יהיה משמעותי עבורם. כגון, סטודנטית שהיא אם לילדים מהרשות הפלשתינית, או בכלל סטודנטים ערבים, גם בזמנים שלקבל סטודנטים ערבים לשורות האקדמיה לא היה מקובל כל כך. היה לי סטודנט ערבי שפנה אלי למרות שאנחנו לא מאותו תחום ולמד אצלי ולאחר מכן נסע לארה"ב לפוסט דוקטורט. בסיום הפוסט דוקטורט, הוא בא אלי ואמר: 'באתי להודות לך שנתת לי את הפוסט דוקטורט הכי טוב בקריירה שלי'. אנחנו עד היום חברים קרובים ואף ערכתי לו את החתונה שלו אצלי בבית".

שילוב של משפחה, ילדים ומדע הוא שילוב מאתגר או שילוב הכרחי מבחינתך?

ברגמן: "השילוב של משפחה ילדים ומדע חשוב לי מאוד ולא הייתי יכולה לעשות את מה שעשיתי עד כה בלי השילוב של שלושת הפרמטרים הללו. משפחה וילדים הם עמודי התווך שבזכות היותם בחיי, אני יכולה לעשות מדע כל הזמן וזו המשמעות מבחינתי. אני באה למעבדה גם ביום שישי, לפעמים, זה המקום שלי, אבל העוגן הוא הבית".

מה גישתך לגבי יישום מסחרי של תגליות מדעיות?

ברגמן: "ילדיי, כמו בעלי, באים מתחום הכלכלה ומנקודת המבט שלהם, הם מתבדחים ואומרים לי 'מתי כבר תעשי כסף'. שיתוף פעולה עם חברות מסחריות כדי לקדם את הרפואה הוא חשוב, ההשקעה שלהם היא הכרחית וחשובה, אבל חברות בתעשיה יעשו רק מדע שבעזרתו ניתן להרוויח כסף".

ברגמן חוזרת לשורשיה ומייחלת שנדע לא רק לקדש את הפרט, אלא גם את החברה, 'חטאנו קצת בזה', היא אומרת. למרות שגדלה בבית של ניצולי שואה, לא גדלה עם ניכור לדת. היא מחוברת לקהילה הדתית באזור מגוריה בירושלים והמחשבה על בית כנסת עושה לה רווחה בלב. ברגמן: "הכרתי בקהילה הזאת ערכים נפלאים שהלוואי ויכולתי להשליך אותם על כלל החברה. נוח לי מאוד בחברת האוכלוסייה הזאת, למרות היותי חילונית. אני מרגישה חיבור עמוק ליהדות, לשורשים העמוקים שלה, לא רק לישראליות, זה נותן לי כוח".