על טיפול בהורמונים בגיל המעבר

בשנת 1966, פורסם ספרו של הגיניקלוג הבריטי-אמריקני, רוברט וילסון שהבטיח "נשיות לנצח" לנשים שנוטלות הורמון אסטרוגני תחליפי אחרי גיל המעבר קרי הפסקת הווסת. דעה זאת אף שהייתה מבוססת על תצפית במספר מוגבל של נשים שטופלו על ידו ללא כל קבוצת ביקורת, התקבלה על-ידי הרופאים בשל ההגיון שמאחוריה, ובהתלהבות יתרה על-ידי הציבור והמדיה שחיפשו את "מעיין הנעורים" המיתולוגי, ביטוי שהוטבע כשמונה מאות שנים קודם לכן, כדי לתאר את מימיו המיוחדים של גן העדן עלי אדמות, ששומרים על האדם צעיר כבן שלושים לשארית חייו ומונעים את העלייה הידועה בתחלואה הכרוכה בהתארכות החיים.

במהלך שנות התשעים, היה השימוש נפוץ ומקובל וניתן כמעט לכל אישה עם וללא תלונות הקשורות לירידה באסטרוגנים. באותן שנים הצטברו תצפיות קליניות ומחקרים רבים שתמכו ביעילותם של הורמונים תחליפיים לטיפול בתסמיני גיל המעבר וכן במגוון מחלות ששכיחותם עולה עם הדעיכה בהפרשת האסטרוגנים מהשחלה כגון אוסטאופורוזיס (דילול העצם), מחלות לב כליליות, דיכאון, הזדקנות רקמות שונות וירידה בליבידו. ככלל, בעוד התצפיות על כך שטיפול הורמונלי חלופי למניעת ספיגת עצם ואף לטיפול באוסטאופורוזיס היו משכנעות, ההוכחות לגבי שיפור במערכת הלב וכלי הדם היו פחות מובהקות, עובדה שלא מנעה את התרחבות האינדיקציות שלשמן ניתנו ההורמונים.

שכיחותן של מחלות לב עולה אחרי הפסקת הווסת והירידה באסטרוגנים, ללא תלות בגיל שבו היא אירעה. גם בנשים שחוו הפסקה כזאת בגיל צעיר יש עלייה תלולה בתחלואה לבבית בהשוואה לגברים באותו גיל. עובדה זאת תומכת בתיאוריה על חשיבותם של האסטרוגנים לתפקוד יעיל של מערכת הלב וכלי הדם. השפעותיו המוכרות החיוביות של האסטרוגן על פרופיל שומני הדם וסמנים של תחלואה לבבית, חיזק את הציפיות לשיפור בתפקוד הלב, אולם גם בו לא היה די כדי להוכיח בוודאות שמתן הורומונים חלופיים לנשים אחרי גיל המעבר הינו בעל השפעה חיובית על הלב ומערכת כלי הדם, שעולה על הסיכונים הכרוכים בטיפול. מכיוון שתחלואת הלב הינה סיבת המוות המובילה אצל נשים, נעשו חישובים שונים שהראו שהסיכונים כולם ובראשם תוספת הסיכון לסרטן השד הינה זניחה בהשוואה להפחתת התמותה ממחלות לב, ומשברי צוואר הירך הצפויה בטיפול. אין פלא אם כן שהטיפול ההורמונלי היה כה נפוץ ופופולרי.

ככלל, יש לדעת שמחקרים המבוססים על תצפיות קליניות לא מבוקרות הינם הוכחות ברמת אמינות נמוכה, והם משמשים בעיקר להכוונה שנדרשים מחקרים מעמיקים יותר, יקרים ומורכבים יותר, שנעשים באופן פרוספקטיבי, רנדומלי, מבוקר (הקיצור RCT) וכפול סמיות, כלומר שהמטופל והרופא החוקר אינם יודעים מי קיבל תרופה ומי קיבל פלצבו (אינבו). רק מחקרים כאלה מקובלים כיום כהוכחות חותכות ליעילות מחד ולמידת הסיכון של התרופות מאידך. הוכחות אחרות עלולות להיות מוטות (Biassed) אך באין הוכחה אחרת הם מקובלים גם כן. אולם כפי שנראה גם מחקרים שהם RCT עלולים להיות מוטים אם שאלת המחקר, התוכנית, או אוכלוסיית היעד שגויים.

טיפול הורמונלי - מסייע או לא?

בסוף שנות התשעים, כאשר להורמונים נקשרו כתרים כה רבים, והוא הומלץ כנדבך חשוב במניעת תחלואה של הקוטל מספר אחד - מחלות לב, נולד הצורך להעריך את הטיפולים במחקרים מעמיקים ואמינים יותר. מאידך, בשל החשיבות האפידמיולוגית של מניעת מחלות לב, היה צורך להעריך אם ניתן להסיג מחלת לב קיימת לאחור!

המחקר הראשון שפורסם Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study לא רק שהטיל ספק ביעילות הטיפול התחליפי למניעת תחלואת לב, אלא העלה חשש שהטיפול עלול להזיק לנשים. מחקר זה היה פרוספקטיבי ומבוקר והכיל 2,763 נשים עם מחלת לב מוכחת (כלומר המחקר בדק מניעה שניונית) שטופלו בהורומונים תחליפיים או פלצבו. למעשה, כוונת המחקר הייתה לבדוק לא רק אם ניתן למנוע, אלא אם ניתן להסיג את האטרוסקלורזה של כלי הדם לאחור! התוצאות כצפוי היו מאכזבות. לא רק שלא הוכח שיפור, אלא שהוכח שקיים נזק המתרחש בשנת הטיפול הראשונה, נזק שלימים הוסבר בכך שהפלאקים בדופן כלי הדם מתערערים ועשויים לגרום לנזק מיידי. מאידך, גם בקבוצה זאת עם מחלת לב מוכחת, לאחר מספר שנים חזרה שכיחות תחלואת הלב לשכיחות המקורית עובדה שהוצגה כאפשרות של שיפור לטווח ארוך למרות הנזק המוקדם.

כצפוי, גם עבודות מעבדה לא הצליחו להוכיח שבכוחו של טיפול הורומונלי להסיג את תחלואת כלי הדם לאחור, ועניין המניעה השניונית ירד מהפרק.

לאור מחקר זה פירסמה בשנת 2001 האגודה האמריקנית American Heart Association הנחיות חדשות המזהירות מפני טיפול הורמונלי תחליפי למניעת מחלות לב שניוניות (כלומר מחלת לב קיימת), אך גם הזהירה שאין הוכחות לשימוש בו למניעה ראשונית. אזהרה זאת לא שינתה דבר כמעט, והשימוש בהורמונים למניעת מחלות לב ראשונית, כלומר בנשים בריאות מייד אחרי הפסקת הווסת נמשך.

הבהלה הגדולה מפני הטיפול ההורמונלי

השינוי הדרמטי חל רק עם פרסום תוצאות מחקר ה-Women health initiative. זהו המחקר הפרוספקטיבי הגדול ביותר שתוכנן אי-פעם, בתקציב ענק של ממשלת ארה"ב, שנועד לענות על אינספור שאלות ועל מספר גדול של משתתפים. לעניין ההורמונים, הוא תוכנן כמחקר שנועד לבדוק מניעה ראשונית, כלומר את פוטנציאל מניעת תחלואת לב או דחייתה בנשים ללא מחלה קודמת. למרבה הצער בדיוק בנקודה זאת כשל המחקר!

למחקר היו שתי זרועות; באחד טופלו 16,608 נשים בגילאים 50-79 באסטרוגן ופרוגסטרון או בפלצבו. במחקר השני טופלו 10,739 נשים שעברו כריתת רחם קודמת באסטרוגן בלבד (נשים ללא רחם אינן זקוקות לפרוגסטרון שכל מטרתו להגן על הרחם מפני גירוי יתר באסטרוגן). המחקרים שניהם הופסקו טרם זמנם. הראשון כעבור 5-6 שנים, כלומר כשלוש שנים לפני המועד המתוכנן. המחקר הופסק כאשר החוקרים הבחינו בהערכת ביניים שנעשתה, שהסיכום של כל הסיכונים כולם כולל תחלואת לב ושד, היו גבוהים יותר מהשיפור שנצפה בשכיחות שברים בצוואר הירך, וסרטן המעי הגס.

ההפסקה הדרמטית במחקר מהווה אירוע מכונן בהיסטוריה של הרפואה. התוצאות דווחו בהרחבה ובסנסציוניות חסרת תקדים בכל אמצעי התקשורת בטרם שהיה סיפק בידי הרופאים לראות, להעריך ולבקר את התוצאות. למעשה הרופאים נדרשו להסביר למטופלים תוצאות אותם הם לא ראו או קראו רק באמצעות דיווח חלקי בכלי התקשורת. עברו חודשים מספר עד אשר גופים מקצועיים ניתחו את התוצאות ופירסמו ניירות עמדה השוללות לאור התוצאות את הטיפול, אך לצד ההנחיות נכתבו ביקורות חריפות על תכנון לקוי ואמינות התוצאות. אולם הביקורת הגיעה באיחור!

המטופלות הגיבו בבהלה, ובחסרונן של תשובות מספקות מפי הרופאים ולרוב על דעת עצמם, כמחציתן זנחו את הטיפול גם אם ההוריה לטיפול הייתה מוצדקת והסיכון לאישה לא היה גדול.

הביקורת העניינית על המחקר אך גם על דרך פירסומו הפופולרי לא איחרו לבוא. מסתבר שהמחקר כלל נשים בגיל ממוצע של 63 שנים וחלקן בטווח גילאים עד 79. הטענה העיקרית הייתה שאוכלוסיית המחקר הינה מבוגרת מאוכלוסיית היעד של טיפול הורמונלי, שהינה סביב גיל 45-55. בגיל 63, לרוב האוכלוסיה יש תחלואה כלשהי של כלי הדם, ולפיכך המחקר למעשה בדק מניעה שניונית ולא ראשונית כפי שהתכוון. האוכלוסיה שהייתה צריכה להיחקר, קרי נשים בגילאים 45-55 שהווסת שלהן פסקה עד 5 שנים בטרם הטיפול, נשים אלו צפויות להיות ללא תחלואת כלי דם והורמונים חלופיים יכולים לדחות תחלואת לב כזאת. מוסכם כיום על כולם, שאם הווסת פסקה לפני יותר מ-5-10 שנים, אז כבר צפויה תחלואת כלי דם ולכן לא צפויה כל הטבה בטיפול.

הפסקת המחקר השני כעבור כשנתיים, 7.1 שנים לאחר שהחל בטענה שלא צפוי כל הבדל בתוצאות בין קבוצת המחקר וקבוצת הביקורת רק חיזק את המבקרים. במחקר זה נמצא שסרטן השד היה פחות שכיח בנשים שנטלו אסטרוגן בלבד! בהשוואה לפלצבו. אף אם הירידה לא הייתה משמעותית מבחינה סטטיסטית, הדבר חיזק את הטענה שלא האסטרוגנים הם גורמי הנזק אלא הפרוגסטרון שמצורף לתכשיר כדי להגן על הרחם מגירוי יתר. העובדה שגם התחלואה הלבבית לא הייתה מוגברת בקבוצה זאת עירערה את המסקנות של המחקר הראשון וחיזקה את הטענה שיש לבחון מקרוב את אותה קבוצת גיל שאליה מכוון הטיפול ולא אוכלוסיה מבוגרת בגיל שאיש לא הציע או מתכנן להציע לה טיפול.

כיום אין חולק שאסטרוגנים מהווים את טיפול הבחירה היעיל ביותר למניעה של גלי חום קשים כקלים, ויש להמליץ על השימוש בהם בנשים שגלי החום פוגעים קשה באיכות חייהן. בנשים אלו הטיפול הוא לחודשים או שנים מעטות ולפיכך אין להירתע מקיומה של תחלואת לב או לחשוש מסרטן השד ששכיחותו עולה מהותית רק אחרי חמש או יותר שנות טיפול.

מניעת אוסטאופורוזיס, אף אם איננה מהווה הוריה עיקרית לטיפול, היא כן מהווה רווח מישני של הטיפול. מאידך טיפול הורמונלי במטרה לעצור או להסיג לאחור תחלואה לבבית קיימת (מניעה שניונית), מקובלת על כולם כלא נכונה. עניין המניעה הראשונית של תחלואה לבבית נשאר שנוי במחלוקת. יידרשו מחקרים נוספים לקבוע בוודאות מה נכון.

המעגל שהחל עם טיפולים הורמונליים, מעט שלוחי רסן, בשנות השמונים, ועבר דרך ביקורת שהפחיתה את הטיפולים להוריות ידועות וברורות תוך התחשבות בסיכונים, והמשכו בפרסום של תוצאות מחקר ה-WHI שמנעו במשך שנים טיפול גם מנשים שזקוקות לו, נסגר לאחרונה. הביקורת הקשה על דרך פרסום המאמר כמו על תכנון המחקר וניתוחו הסטטיסטי, נפלו על אוזניים קשובות והחוקרים עצמם, פירסמו לאחרונה ניתוח חדש של התוצאות בקבוצת הגילאים 50-59, קבוצה שהינה קרובה מאוד לגיל האוכלוסיה שבדרך כלל טופלה.

התוצאות היו מעודדות ותאמו את הממצאים, התצפיות והמחקרים הלא מבוקרים של שנות התשעים. בקבוצה זאת ניצפתה ירידה גם אם לא משמעותית סטטיסטית, בתחלואה לבבית בנשים שטופלו באסטרוגן. גם כאן הטיפול באסטרוגן בלבד היה עדיף על הטיפול באסטרוגן ופרוגסטרון. עובדה זאת חיזקה את התיאוריה שאסטרוגן אכן יכול להאיט תחלואה לבבית בנשים בריאות ככל שהטיפול ניתן קרוב יותר לגיל המעבר ובטרם חלה פגיעה מהותית בכלי הדם. המספר הקטן של נשים בגילאים 50-54 שנכללו במחקר לא איפשר הערכה סטסיטית של קבוצה נבחרת זאת, התואמת את הגיל הממוצע להפסקת הווסת, אך התקווה שמחקרים חדשים מכוונים לאוכלוסיה בגיל צעיר ובטווח של פחות מ-5 שנים מהמנופאוזה תאפשר להוכיח את יעילות ההורמונים גם במחלה הקטלנית מכולם, מחלת הלב.

מסקנות הטיפול ההורמונלי

לפיכך, עד שיופיעו מחקרים חדשים יש להימנע מטיפול בשנים בגיל המעבר בהורמונים במטרה למנוע תחלואת לב, מאידך יש לחזור למסלול השפוי ולכל הנשים שסובלות מתופעות לוואי של גיל המעבר יש להציע את הטיפול הנחשב ליעיל מכולם תוך הסבר מקיף של כל המחקרים שנעשו, הבעד והנגד, והדעה שבמצב הידע כיום אל לנשים צעירות לחשוש מסיכוני ההורמונים ולסבול מפגיעה מהותית באיכות החיים שלהן רק בשל הפחד ליטול הורמונים.

לסיכום: הורמונים הינם טיפול הבחירה לסיפטומים קשים של גיל המעבר, בעיקר גלי חום הפוגעים בתפקוד ובאיכות החיים. נשים מטופלות המצויות בטווח של 5 שנים מהפסקת הווסת, צפויות גם ליהנות מיתרונות נוספים של הטיפול לצד מניעת סרטן המעי הגס, דילדול העצם ושברים. תיתכן גם דחייה של מחלת לב איסכמית אך על כך נדרשות עוד הוכחות. לפיכך, נטילת הורמונים רק לצורך מניעה ראשונית או מישנית של תחלואת לב כפי שהיה בשנות התשעים, איננה מומלצת. ככל שהדבר אפשרי מבחינה קלינית וכפוף למעקב נאות, עדיף הטיפול באסטרוגן בלבד על אסטרוגן ופרוגסטרון.