פרופ' נתניהו היה מגדולי ההיסטוריונים של עם ישראל, והתמקד במחקריו בתולדות יהדות ספרד של ימי הביניים ובתולדות הציונות. בין ספריו נכללים "דון יצחק אברבנאל", "האנוסים בספרד", ויצירת המופת שלו, שזכתה להכרה עולמית "מקורות האינקוויזיציה במאה ה-15 בספרד". כן חיבר את הספר "חמשת אבות הציונות", שבו כינס את מחקריו על חייהם ומשנתם של מייסדי הציונות המדינית: פינסקר, הרצל, נורדאו, זנגוויל וז'בוטינסקי. פרופ' נתניהו היה העורך הראשי של האנציקלופדיה העברית במשך למעלה מעשור וכן העורך המייסד של האנציקלופדיה יודאיקה. הוא שימש כפרופ' ללימודי היהדות באוניברסיטאות שונות בארה"ב, והוכר כפרופ' אמריטוס באוניברסיטת קורנל הנודעת.
החל מתקופת היותו סטודנט באוניברסיטה העברית בירושלים היה פרופ' נתניהו מעורב בפעילות ציונית ציבורית ופובליציסטית. הוא נמנה עם תומכיו של זאב ז'בוטינסקי, ערך
עיתון שבו השתתפו פרופ' יוסף קלויזנר והמשורר אורי צבי גרינברג. נתניהו התגייס להגנת הנאשמים ברצח ארלוזורוב, ולשם כך פנה לאביו, הרב נתן מיליקובסקי, ששכנע את הרב קוק לצאת להגנת הנאשמים.
בן-ציון נתניהו נולד בוורשה בשנת 1910, בנם הבכור של המטיף הציוני הנודע הרב נתן מיליקובסקי ושל שרה לבית לוריה, שאביה היה מראשוני חובבי ציון בליטא. משפחת מיליקובסקי הייתה בין הבודדות אז בגולה, שהשפה המדוברת בביתם הייתה עברית. ב-1920 עלתה המשפחה ארצה והתיישבה תחילה בצפת, שם עסק אביו של נתניהו בהוראה, ולאחר מכן בירושלים.
לאחר סיום לימודיו בסמינר "בית הכרם" בירושלים, למד נתניהו באוניברסיטה העברית, עד לקבלת תואר מ.א. בהיסטוריה. במהלך לימודיו נבחר ליו"ר קבוצת הסטודנטים הרוויזיוניסטים, וייצגם בועידות המפלגה. באותו זמן, יזם נתניהו (עם יוסף אור) את הקמת הירחון הספרותי "ביתר", שעורכו הראשי היה פרופ' יוסף קלויזנר. נתניהו היה מעורכיו ומתווי כיוונו של הירחון, שבו השתתפו מגדולי המשוררים העבריים והוגי הדעות. הסופר והמתרגם אהרון אמיר ציין בזמנו, ש"ביתר", על רמתו הספרותית, הוא שנתן לו השראה להקים בבוא היום את "קשת", הירחון הספרותי שבשנות ה-50 וה-60 של המאה שעברה גילה את מיטב הסופרים הישראלים החדשים.
ב-1933, נתמנה נתניהו לחבר המרכז הארץ-ישראלי של הצה"ר (ההסתדרות הציונית הרוויזיוניסטית, מפלגתו של ז'בוטינסקי). באותה תקופה, בגיל 23, הקים עיתון יומי, "הירדן", שמטרתו הראשונית הייתה להגן על התנועה הרוויזיוניסטית מפני ההתקפות עליה בעקבות רצח ארלוזורוב, ונתמנה להיות עורך העיתון. "הירדן" – שנסגר תכופות על-ידי השלטון האנגלי – נפתח ביום שבו התחיל משפט הנאשמים ברצח ארלוזורוב, 24.4.1934. כעבור זמן, בגלל מותו הפתאומי של אביו של נתניהו, נאלץ בן-ציון לעזוב את העיתון ולהקדיש את עצמו לטיפול בענייני המשפחה מרובת הילדים שנותרה ללא אב.
בין השנים 1936 - 1939 עסק נתניהו במחקרים בתולדות הציונות ובהקמתה ועריכתה של "הספרייה המדינית", שבה נכללו כתבים של יוצרי הציונות המדינית – הרצל, נורדאו וזנגוויל – שעד אז לא הופיעו בעברית.
במרס 1939, בהיותו בן 29, נסע נתניהו ללונדון כדי להיפגש עם ז'בוטינסקי בניסיון לשכנעו להעביר את מרכז פעילותו מבריטניה לארה"ב. נתניהו העריך שארצות הברית תהיה זו שבסופו של דבר תקבע את סדר היום העולמי והיא שתקבע בשאלה אם תקום מדינה יהודית, ולצורך זה חשב כי יש לנהל בה תעמולה רחבה ואינטנסיבית. ז'בוטינסקי השתכנע, וב-1940 הגיעה משלחת הצה"ר, בראשותו של ז'בוטינסקי, לניו-יורק. חודשים אחדים אחר-כך, ולאחר מותו של ז'בוטינסקי, שנתניהו היה בין נושאי הארון בהלווייתו, קיבל על עצמו נתניהו לעמוד בראש המשלחת ותנועת הצ"ח (הסתדרות ציונית חדשה) באמריקה. במשך שבע השנים הבאות הפכה התנועה בהנהגתו לגורם פעיל ומשפיע על דעת הקהל היהודית והכללית באמריקה. אסיפות עם גדולות, שבהן נאמו מדינאים אמריקניים ואנשי ציבור חשובים, מודעות עצומות שהתפרסמו בעיתונים הראשיים, מאמרי תעמולה רבים בעיתונות, ומשא-ומתן אינטנסיבי עם חברי הקונגרס משתי המפלגות, ובעקבותיהם גם עם אנשי הממשל, היוו את חלקה הגדול של פעילות אנשי המשלחת בראשותו של נתניהו. נתניהו עצמו נפגש עם שורה של
אנשי מפתח אמריקניים, ביניהם דין אצ'יסון והגנרל אייזנהאור, לימים נשיא ארצות הברית, כדי לשכנעם שעל אמריקה לתמוך בהקמת מדינה יהודית וללחוץ על בריטניה לחדול ממדיניותה האנטי-ציונית. חוקר התקופה, ד"ר רפאל מיידוף, אמר על הפעילות הזו כי "הצלחתו של נתניהו (ואנשיו) להביא לראשונה למצע פרו-ציוני מובהק בוועידה הרפובליקנית של 1944 שינתה את פני הפוליטיקה האמריקנית לעד", שכן הדבר הצריך מאותו יום את הדמוקרטים להתחרות על הקול היהודי, דבר שהביא אותם לאמץ מצע פרו-ציוני משלהם. בשנים שלאחר מותו של רוזוולט הפך הקול היהודי לקריטי, כאשר המירוץ לנשיאות היה צמוד ורבים סברו כי טרומן יפסיד בבחירות של 1948.
במפגשים בין נציגי האומות בסן-פרנסיסקו, לקראת הקמת האו"ם, יצג נתניהו את התנועה ונפגש שם עם ראשי משלחות רבים של אומות העולם, כדי לשכנעם לתמוך בהקמת מדינה עברית, נוסף על התעמולה הציבורית הענפה שהוא ניהל משם.
במהלך פעילותו האינטנסיבית של נתניהו בארצות-הברית, הוא מצא זמן לכתוב את עבודת הדוקטורט שלו על כתביו הפילוסופיים של דון יצחק אברבנאל. בזמן שהותו בארה"ב, נשא בן-ציון לאישה את צילה לבית סגל. השניים הכירו שנים לפני כן באוניברסיטה העברית, וחידשו את הקשר ביניהם כשנפגשו שוב בניו-יורק בזמן מלחמת העולם השנייה.
לאחר הקמת המדינה, עזב נתניהו לצמיתות את הפעילות הפוליטית. באוקטובר 1948 חזרו בני הזוג ארצה עם בנם הבכור יוני (שלימים נתמנה למפקד סיירת מטכ"ל, ובתפקיד זה מצא את מותו, בהיותו בן 30, בזמן שהוביל את כוח החילוץ של הסיירת באנטבה).
זמן קצר לאחר שובו ארצה ב-1948, נתמנה בן-ציון נתניהו לעורך הכללי, ואחר-כך לעורך הראשי, של האנציקלופדיה העברית, והיה אחראי לעשרה מבין כרכיה הראשונים. הוא גם היה יוזמה ועורכה הראשון של "ההיסטוריה העולמית של עם ישראל" וכן היה מעורכיו של ה-Jewish Quarterly Review. ב-1963 עזב נתניהו את האנציקלופדיה העברית כדי להתמסר לעבודתו המדעית, שעיקרה היה חקר הסיבות שהביאו להקמת האינקוויזיציה. לצורך זה, הוא נסע עם משפחתו לארצות-הברית, שבה, בד-בבד עם עבודתו המחקרית, שימש כפרופסור לספרות עברית ותולדות ישראל במכללת דרופסי בפילדלפיה ובאוניברסיטה של דנוור, ומ-1971 עד 1978 כפרופ' מן המניין באוניברסיטת קורנל. עם פרישתו לגמלאות, הוא קיבל מקורנל מינוי לכל החיים של פרופסור אמריטוס.
נתניהו המשיך את עבודת המחקר הגדולה שלו גם לאחר שובם שלו ושל אשתו צילה ארצה. בהיותו בן 85, לאחר עשרות שנות מחקר שבמהלכן פרסם מאמרים ואת הספר "האנוסים על-פי המקורות היהודיים". את עבודתו הגדולה, "מקורות האינקוויזיציה", ספר עב-כרס שמשתרע על פני 1400 עמודים, השלים לאחר נפילת בנו יוני ז"ל באנטבה. הספר זכה להד בינלאומי עצום ושבחים מגדולי המבקרים והחוקרים שעוסקים בהיסטוריה של ימי הביניים וההיסטוריה העולמית. ג'ייסון אפשטיין, העורך האגדי של הוצאת ראנדום-האוס, שהוציאה לאור את "מקורות האינקוויזיציה" והיה עורכו של הספר, אמר ש"פרסום יצירת מופת זו של נתניהו הייתה אחת מנקודות השיא של הקריירה שלי... עבדתי גם עם היסטוריונים אחרים, אבל אני לא חושב שנותרו כאלה שהם בעלי עומק המחשבה ורוחב היריעה שלו. זהו דבר נפלא להכיר אדם כמוהו, מי שנעשה יקר מאד ללבי". לאחרונה השתתף מר אפשטיין, יחד עם חוקרים בתחום ההיסטוריה של ספרד, בכינוס שנערך בניו-יורק לכבוד עבודתו המדעית של נתניהו, ביוזמת הקונסוליה הספרדית בניו-יורק.
כשיצא ספרו על האינקוויזיציה לראשונה לאור, נכתב עליו במגזין ניו-יורקר היוקרתי: "חקירתו המרשימה ביותר של נתניהו תמצא את מקומה בין העבודות הגדולות של ההיסטוריה המודרנית". ואילו הניו-יורק טיימס כתב: "יצירה מלאת הוד המבוססת על השכלה עמוקה ורחבה... ספר יוצא דופן". על-פי הספר, האינקוויזיציה לא נוסדה על-ידי המלך פרדיננד כדי לפתור בעיה אמיתית של תנועת אנוסים גדולה ששמרה על היהדות בסתר בספרד. למעשה, לטענת נתניהו, מלך ספרד עשה כן כדי לרצות את זעם ההמון הספרדי, שחש כלפי האנוסים שנאה על-רקע היותם מגזע יהודי, שנאה שהלכה וצברה עוצמה בשל הצלחתם העצומה של האנוסים בכלכלה, בממשל ובכנסייה של ספרד – תחומים שנתאפשרו להם מרגע שהתנצרו. נתניהו טען שבזמן ייסוד האינקוויזיציה, דהיינו דורות לאחר ההמרות הכפויות הגדולות של יהודי ספרד, תופעה היהדות בסתר נעשתה שולית. תזה זו שלו נגדה את עמדותיהם של כלל חוקרי האינקוויזיציה עד אז – יהודים ולא-יהודים כאחד – ועוררה עם פרסומה התנגדות גדולה, אבל יחד עמה גם תגובות חיוביות חזקות אחדות. עם הזמן, ההתנגדות לדעותיו הלכה ושככה, כשהתזה שלו התקבלה על-ידי חוקרים רבים בעולם. החוקר הספרדי פרופ' אנחל אלקלה, שתרגם את הספר לספרדית, מעריך שבסופו של דבר דעתו של נתניהו על סיבותיה של האינקוויזיציה תהפוך לנחלת הכלל, ומגדיר את פרופ' בן-ציון נתניהו כ"אחד משלושת גדולי ההיסטוריונים אי פעם של ספרד".
לאחר פרסום הספר, התחיל נתניהו לכתוב את זיכרונותיו, שאותם לא הצליח להשלים מפאת מצבו הבריאותי.