"מפעל תרופות חי": תולעים מהונדסות ייצרו נוגדן נגד קורונה במשך חודשים

טפיל החי במשך חודשים בכלי הדם הפך בניסוי חדש למעין "בית חרושת חי" לייצור חלבון טיפולי. חוקרים הצליחו להנדס גנטית תולעי שיסטוזומה כך שייצרו ויפרישו לדם של עכברים ננו-נוגדן פעיל נגד נגיף הקורונה - ולהעביר את התכונה גם לדורות הבאים של התולעים.

המחקר, שפורסם ב-26.8.26 ב-Nature Communications, הוא הראשון שבו נוצרה שושלת תורשתית מהונדסת של Schistosoma mansoni, ולדברי החוקרים גם הראשונה בקרב התולעים השטוחות הטפיליות מקבוצת Neodermata.

CRISPR בתוך ביצי הטפיל

החוקרים השתמשו ב-CRISPR/Cas9 כדי להחדיר לביצי השיסטוזומה מקטע דנ"א באורך של כ-3,600 זוגות בסיסים. הוא קודד ל-C5-Fc - ננו-נוגדן מסוג VHH שחובר למקטע Fc של IgG1 אנושי ונועד להיקשר לאזור בחלבון הדוקרן של SARS-CoV-2 המשתתף בקישור ל-ACE2.

לא מדובר בנוגדן מלא מהסוג שמערכת החיסון האנושית מייצרת בדרך כלל, אלא במולקולה קטנה יותר שמקורה במשפחת הנוגדנים החד-שרשרתיים של גמליים, שאליה הוצמד מקטע Fc כדי לשפר את תכונותיה.

האתגר לא היה רק לגרום לתולעת אחת לייצר את החלבון, אלא להחדיר את הגן לתאי הרבייה שלה כך שיועבר גם לצאצאים.

השינוי עבר מדור לדור

לאחר ההנדסה עברו הטפילים את מחזור חייהם הרגיל, הכולל גם חלזון ביניים וגם יונק.

בדור F2 נמצא הטרנסגן ב-33 מתוך 34 חלזונות שהפרישו זחלים - שיעור של 97%. בהמשך המשיכו החוקרים להעביר את השושלת מדור לדור, ובדיקות בדורות F3 עד F9 אישרו שהמקטע המהונדס נשמר.

גם בדור F8 נמצא שהטפילים עדיין הפרישו את C5-Fc למחזור הדם של העכברים.

זהו אחד החידושים המרכזיים במחקר: לא שינוי גנטי זמני בטפיל בודד, אלא שושלת שניתן לגדל ולשמר ובה התכונה עוברת בתורשה.

הנוגדן הגיע למחזור הדם

החוקרים הדביקו עכברים בשיסטוזומות המהונדסות ובדקו אם החלבון שמייצרות התולעים מגיע בפועל למחזור הדם של בעל החיים.

C5-Fc נמצא בסרום החל מארבעה שבועות לאחר ההדבקה ועד לנקודת הזמן האחרונה שנבדקה - 24 שבועות. ריכוזו נע בין 81.2 ל-156.1 ננוגרם למ"ל.

כלומר, התולעים לא רק נשאו את הגן אלא תרגמו אותו לחלבון, הפרישו את החלבון מגופן והוא הגיע למחזור הדם של היונק המארח במשך חודשים.

והחלבון היה פעיל

השלב הבא היה לבדוק אם החומר המיוצר הוא רק חלבון שניתן למדידה - או שהוא גם מסוגל לעשות את העבודה שלשמה תוכנן.

החוקרים נטלו סרום מהעכברים ובחנו אותו מול SARS-CoV-2 בתבחין נטרול במעבדה. הסרום מעכברים שנשאו את התולעים המהונדסות נטרל את הנגיף באופן תלוי-מינון בכל נקודות הזמן שנבדקו, מארבעה ועד 24 שבועות לאחר ההדבקה.

בחלק מהבדיקות עוצמת הנטרול אף הייתה גבוהה מזו של דגימת ביקורת של סרום מחלימי קורונה ששימשה כתקן חיובי.

לעומת זאת, סרום מעכברים שנדבקו בתולעים רגילות או בתולעי ביקורת לא הראה נטרול משמעותי.

אבל העכברים לא חלו בקורונה

זו אחת ההסתייגויות החשובות ביותר.

החוקרים לא חשפו את העכברים לנגיף כדי לבדוק אם התולעים מונעות הדבקה, מפחיתות מחלה או מצילות חיים.

הם הוכיחו שהחלבון מיוצר בתוך הגוף, נמצא במחזור הדם ויכול לנטרל נגיף כאשר מוציאים את הסרום ובודקים אותו במעבדה.

לכן אין כאן הוכחה שטיפול כזה מגן בפועל מיונק מפני קורונה.

למה להשתמש דווקא בטפיל

שיסטוזומות הן בחירה מוזרה לכאורה למערכת אספקת תרופות, אך דווקא התכונה שהופכת אותן לטפילים עמידים היא שמעניינת את החוקרים.

תולעים בוגרות מסוגלות להתיישב בכלי הדם של היונק ולשרוד שם זמן רב. במקום להזריק חלבון טיפולי שוב ושוב, הרעיון הוא להשתמש ביצור חי שמייצר אותו באופן רציף.

המחברים מכנים את הגישה "living foundry" - מעין בית חרושת ביולוגי חי.

אם ניתן יהיה לשלוט בכמות החומר המופרש, באורך חיי הטפיל ובאפשרות לסלק אותו, אפשר לדמיין בעתיד ייצור ממושך של נוגדנים, אנזימים או חלבונים טיפוליים אחרים בתוך הגוף.

לא מדובר למעשה במחקר על קורונה בלבד

C5-Fc שימש בראש ובראשונה כהוכחת היתכנות.

החידוש אינו בכך שנמצא נוגדן חדש נגד SARS-CoV-2, אלא בכך שאורגניזם רב-תאי מהונדס הצליח לייצר חלבון טיפולי פעיל בתוך יונק לאורך זמן.

לכן היישומים שהחוקרים מעלים רחבים בהרבה מקורונה.

אותו עיקרון יכול, לפחות תאורטית, לשמש בעתיד לחלבונים הנדרשים באופן קבוע במחלות כרוניות.