עלייתה ונפילתה של הסקירה הגנטית הטרום השרשתית

גם בארץ ניתן אישור ליברלי למדי ואף הגדילו לעשות כשאישרו לפני מספר שנים באופן כמעט תקדימי (בניגוד כמעט לכל המקובל בעולם) בהסכמתם של גורמים דתיים לבצע ביופסיות לקביעת מין העובר לזוגות שיש להם ריבוי צאצאים ממין אחד. אישור תקדימי זה שניתן כאשר היו כבר הסתייגויות מהשיטה וספקות לגבי בטיחותו, היה שגוי אז והפך למאוד בלתי ראוי מאז הפרסומים של 2007.

מחקרים אלו שמטו את הבסיס המדעי לאישורים הרגולטורים שניתנו והיה מצופה שהם יבוטלו כבר אז ללא שהות מיותרת. ניתן להניח שלא משרד הבריאות ובטח שלא הגורמים הרבניים, היו דוחפים לאישור הבדיקה אילו היו מודעים להרס העוברים המוגבר והשיטתי הכרוך בה, בטח שלא לאינדיקציה כה שנויה במחלוקת כמו בחירת מין העובר.

רבות הדוגמאות ברפואה של ניסיון להגיע להצלחה תוך קיצורי דרך וללא ההוכחה הנדרשת ליעילות ובטיחות. אולם כעת משהונחו ההוכחות צריכה לבא תפנית. שלילת בדיקת ה-PGS איננה שומטת את הבסיס מבדיקת ה-PGD, שמן הסתם משפרת את מצב הנבדקת ולא מרעה אותו. היא גם איננה סותרת אפשרות שיפותחו בדיקות מדויקות יותר, יעילות יותר ופחות מסוכנות, שיוכלו לשפר את מצבה של היולדת המבוגרת או של נשים עם הפלות חוזרות, אולם לע"ע חשוב להימנע מטכנולוגיה זאת באינידקציות האמורות. חבל שהתנאים בארה"ב שבה הממשל השמרני לא מימן מחקרים על עוברים השפיע גם על שאר העולם שאימץ גישה מתפשרת המנוגדת לרוח הרפואה העכשיוית והמחיר שולם על-ידי כולם.

השיטה שפותחה הינה הסתעפות של שיטה אחרת. לפני כשני עשורים הוחל בפיתוח טכנולוגיה הנקראית Preimplantation genetic diagnosis-PGD או "אבחון גנטי טרום השרשתי" שנועדה במקור לאבחון של מחלות תורשתיות בזוגות בהם שיעור המומים צפוי להיות גבוה במיוחד.

בתהליכי הפרייה חוץ-גופית בשיטות מיקרוכירוגיות, מבוצעת ביופסיה מהביצית או העובר בטרם החזרתו לרחם, על-ידי פתיחת חלון קטן בדופן הקשה של העובר, מבוצעת פעולת שאיבה של הגופיף הקוטבי (Polar body) או תא בודד או מספר תאים מהעובר.

התאים נבדקו באמצעות בדיקה ציטוגנטית הקרויה FISH, שבה בודקים במעבדה את הכרומוזומים שבאופן שכיח נושאים את מירב הפגמים הידועים - בין 10-5 כרומוזומים בכל בדיקה (כרומוזומים שמספרם הסידורי 1, 13, 16, 18, 21, 22, X ,Y).

בנוסף, בטכניקה אחרת ניתן לבדוק על אותם תאים שנשאבו מהעובר, מחלות גנטיות שעלולות להיות לעובר. מאחר שהצורך בבדיקות אלו איננו נרחב והטכנולוגיה היוקרתית שבה הושקעו אמצעים וכוח אדם הפכה לזמינה יותר, היא הפכה ל"טכנולוגיה שחיפשה מטרות נוספות" להצדיק את קיומה, והמטרה כרגיל לא איחרה להימצא.

כך לפני כ-15 שנים נוסד תחום חדש, מבלי ששיקולי סיכון-תועלת הוכחו בצורה מדעית מלאה.

"סקירה גנטית טרום השרשתית", PGS Preimplantation genetic screening - הוכנס תחילה לשימוש בקליניקות נבחרות באירופה ובארה"ב (בכל המעבדות בארץ פיגרו בתחום זה), במהלך טיפולי הפרייה חוץ-גופית (הח"ג).

על-פי אותה תיאוריה "הגיונית", שיעור ההריונות בנשים מבוגרות צפוי היה לעלות ושיעור ההפלות לרדת אילו רק בוצע סינון של העוברים הגרועים והוחזרו רק העוברים הטובים. במהרה נטען שעל כל אישה, גם צעירה, עם מספר הפלות רצופות, צריכה לעבור בדיקת סקר כזאת ובכך יוחזרו לרחמה רק עוברים תקינים שסיכויהם לשרוד ללידה גבוהים ולבסוף הוצע שכל אישה עם "כישלונות חוזרים בהח"ג, תעבור סקירה כנ"ל (אף שכישלון השרשה איננו זהה להפלה).

בכך עברה הטכנולוגיה של PGD, "גיור שלם" מהשוליים האבחנתיים של מחלות תורשתיות שכיחות, המופיעות ב-50%-25% מהצאצאים, שלגביהן הסיכון הכרוך בבדיקה מוערך כסביר, למרכז העשייה הרפואית ולבדיקת סקירה (PGS) נרחבת שבוצעה ברשימה ארוכה של הוריות חדשות ופחות מובהקות שכפי שיסתבר בהמשך הכתבה, הסיכון הכרוך בבדיקה הינו גבוה מדי.

בתחילת הדרך, כל מרכז רפואי מתקדם התהדר בשיטה וניצל את חלון ההזדמנויות המדעי והכלכלי לטובתו. בדיקה זאת שווקה באגרסביות רבה, למרות חוסר ההוכחות למהימנותה ומבלי שכל הסיכונים הובררו באופן מלא והביאה יוקרה וכסף.

השימוש ב-PGS לאינדיקציות הללו הוא כה הגיוני, שדי היה בהוכחת היתכנות כדי שהשימוש בה יאומץ על-ידי יחידות הפרייה חוץ גופית בעולם.

יתרה מכך, מכיוון שבעשור האחרון הן הרופאים והן הרגולטורים, דורשים מהמטפלים להקטין את מספר העוברים המוחזרים לרחם, כדי להימנע מריבוי עוברים ובארצות רבות אסור להחזיר יותר מ-2-1 עוברים או שלושה בהתאם לגיל, המחשבה הייתה שזיהוי מוקדם וודאי של העוברים התקינים, יאפשר החזרה של מעטים אך טובים ויסנן לפח את העוברים הגרועים.

הבדיקה - לכל הנשים

לשיאם הגיעו הדברים כאשר הוצע לבצע את הבדיקה בכל הנשים, בכל הגילאים ובכל הטיפולים ובארה"ב שיווקו את הבדיקה כמעט כהכרח שבלעדיו "היחידה המטפלת כמעט שאיננה בסטנדרט מספק להציע שירות".

יאמר מייד שאבחון או סקירה גנטית טרום השרשתית הינם הליך מורכב המחייב ריכוז של מיומנויות רבות ומגוונות, הבנה מעמיקה במספר תחומים ותיאום בין גורמים מקצועיים שונים. הבקרה על איכות התהליך מתאפשרת רק על-ידי ניתוח כל שלב בתהליך בנפרד ואת כולם ביחד. זאת גם אחת הסיבות שמחקרים טובים ואמינים בתחום הינם נדירים והתגובות המקצועיות למחקר תלויות בראש ובראשונה במי המפרסם.

בדיקת הסקר הגנטי הטרום השרשתי דורשת שיתוף פעולה של צוותים מדיסיפלינות שונות. ראשית הגניקולוג, מומחה לטיפולי פיריון שיספק גירוי שחלתי נאות עם ביציות בשלות שיהפכו לעוברים טובים. לאחר-מכן נדרשת מעבדה מעולה שתבצע את גידולי העוברים שצפויים להישאר בתרבות תאים לזמן ממושך ואת הביופסיה מהעובר (הוצאת תא או יותר מהעובר או מהביצית (שלב זה הוא קריטי ועלול לפגום בסיכויי העובר להשתרש בהמשך. גם הוצאת יותר מתא אחד עלולה להיות קריטית). לאחר-מכן מבוצעת על תא או תאים אלו, במעבדה הציטוגנטית בדיקה בשיטת FISH, שלה מכשלות רבות משל עצמה ודי אם נציין שהיא איננה מהימנה לחלוטין ובעתיד הנראה לעין היא תוחלף מן הסתם בשיטות אמינות יותר.

בנוסף, מסיבות טכניות לא ניתן לבדוק יותר מ-10-5 כרומוזומים בפעם אחת. אומנם בודקים את הכרומוזומים השכיחים להיפגע, אך גם האחרים עשויים להיות פגומים. גם אם צפוי שבעתיד ניתן יהיה לבדוק את כל מערך הכרומוזומים בשיטה שנקראית היברידזציה, אין השיטה משמשת לאבחון קליני טרום השרשתי שגרתי עדיין.

על כל זאת, יש להוסיף את העובדה, שלא בטוח שתא בודד יכול לשקף את מצבו של העובר, מאחר שחלק מהעוברים הם "מוזאיקות", כלומר הם מכילים תאים תקינים כרומוזומלית לצד פגומים ולא ניתן לדעת אם מעובר מוזאיקה יווצר עובר ש"יתקן את עצמו" ויוכל להיוולד כתינוק בריא או שישאר פגום, ללא יכולת להשתרש או כזה שישתרש, אך לבסוף יסתיים בהפלה. לכן עצם הגילוי של תא בודד שהינו פגום כרומוזמלית, משאירה אותנו עדיין עם אותה אי-וודאות, שמא אנחנו משליכים עובר שרק תא אחד בו נמצא פגום, אך יכול היה להיהפך לתינוק בריא לחלוטין ולהיפך, אם נטלנו מהעובר בביופסיה רק את התא התקין ושאר העובר פגום, תהיה טעות באבחנה.

ההצעה לבצע את האבחון על יותר מתא אחד, מעלה את הסיכוי לאיתור נכון אך מגבירה את הסיכון לפגיעה אנושה בעובר מה עוד שהתוצאות עלולות להביך עוד יותר עם משני התאים יתקבלו תוצאות הפוכות. ברור שאם כל-כך הרבה חוסר-וודאות, השאלה הראשונה שעולה אחרי כל מחקר שמפורסם הינה האם התוצאות אמיתיות או שהן נובעות ממיומנות לא מספקת של הצוות שפרסם את המחקר.

ניסו לשלוט בטכניקה החדשה

בשנים הראשונות להחדרת השיטה, עיקר המאמץ היה לשלוט בטכניקה החדשה והמחקרים היו בעיקרם תיאוריים ומקורם היה במספר מצומצם של מעבדות מובילות ברחבי העולם, שעל-פיהן ישק דבר.

ההשוואה הכל-כך דרושה לשם מחקר נאות ואמין, לקבוצת ביקורת הייתה לא אמינה או לא רלוונטית או הטיפול הושווה לטיפולים הקודמים של אותן מטופלות שמן הסתם היו לא-מוצלחים בהגדרה כי הבדיקה הוצעה לנשים שנכשלו. למרות שאין רופא אחד בין אלו שדחפו את המחקר שלא יאשר שכל טכנולוגיה חדשה, בייחוד בתחום כה רגיש חייבת להיבחן בדיקה מדוקדקת הכוללת והוכחות מבוקרות על-פי המקובל ברפואה מודרנית, בטרם תוחדר לשימוש שגרתי, בעשור הראשון לטכנולוגיה לא היו כלל מחקרים רנדומליים, שרק הם נחשבים להוכחות מדרגה ראשונה.

מאידך, למרות היעדר ההוכחות, הטכניקה "הגרעינית" כשלעצמה הפכה להיות "מדד איכות" שהמעבדות התהדרו בה והיא ניתנה למעשה כשירות כמעט לכל דיכפין תמורת סכומים גבוהים. היו אף טענות כעבור עשור שבשלב ההוא של הידע "לא יהיה זה מוסרי לבצע מחקרים מבוקרים" עם קבוצת ביקורת מאחר שהתוצאות כה ברורות והגיוניות שלמעשה המחקר יפגע בקבוצת הביקורת. בנוסף, סירובם של שלטונות הבריאות האמריקניים לממן מחקרים פולשניים בעוברים שימש גם עלה תאנה לקבוצות המובילות שרובם פועלות בארה"ב. עיקר טענתם הייתה שמעבדות פרטיות אינן יכולות לממן מכיסם מחקרים כה יקרים שבדרך-כלל ממומנים על-ידי קרנות מחקר של המדינה.

כיום ברור שהשוואה בין טכניקת ה-PGD שנועדה לאותם מקרים עם שכיחות גבוהה של פגמים או מחלות שמועברות במשפחה (עד 50% סיכון) וה-PGS, שנועדה לסקור אוכלוסיות נרחבות עם שכיחות נמוכה של פגמים, איננה נכונה ו"השיקול המוסרי" להימנע מלבצע את המחקרים הנכונים גם אחרי שנים רבות של שימוש איננו רלוונטי לגבי PGS, שבו אפילו לא הוכח שניטרולם של העוברים הפגומים אכן מגביר את סיכויי ההצלחה.

לאחרונה הכל השתנה

הביקרת הממשית הראשונה שפורסמה על השיטה כבר ב-2004, לא עוררה מספיק סימני שאלה והמצדדים בה (שהם גם המתפרנסים ממנה), תקפו את המחקר על כל תו ופרט שבו. במחקר נבדקו נשים מגיל 37 שעברו אבחון PGS בהשוואה לנשים שלא עברו והתוצאות היו טובות יותר בקבוצה שלא עברה בדיקת אבחון, אך ללא מובהקות סטטיסטית. המבקרים טענו, שהמעבדה שפרסמה את המחקר איננה מספיק טובה, שהביופסיה מהעובר שכללה שני תאים מופרזת ופגמה בעוברים.

מקהלת ה"מאמינים" שגם היו הראשונים והטובים ביותר בשימוש בשיטה וגם המורים של כולם, בעלי הניסיון הרב ביותר והמובילים בתחום, הייתה חזקה יותר, קולנית יותר ובעלת תוקף מדעי ניכר ולכן לזמן מה נדמה היה שהם מצליחים להדוף בביקורתם והטכנולוגיה רק תלך ותיצבור תנופה.

ה"מאמינים" עוד טענו, שאין די במחקר מבוקר ורנדומלי (שיטה מחקרית חשובה ומקובלת כנכונה ביותר) אלא המיומנות בביצוע הביופסיה וגם הליך האבחון הציטוגנטי צריכים להיות ברמה הגבוהה ביותר, "רמז" לכל מעבדה להיזהר מפרסום תוצאות שליליות שמא תחשב כגרועה. (אכן ברפואה ידועה היטב האפקט של תוצאות גרועות שלא מתפרסמות מחשש של החוקרים שמא יעידו על עצמם שמשהו פגום בביצוע שלהם ולא בשיטה ולכן יש יותר מחקרים שמדווחים על הצלחות מאשר על כישלונות) לזמן מה כצפוי החדשות הרעות נוטרלו ואף נמנע פרסום של מאמרים נוספים מאחר שרוב הסוקרים של המאמרים היו מצדדי הבדיקה. אך הגל הזה צבר תנופה בחמש שנים האחרונות, ומביקורת שולית הפך להוכחה ממשית, עד שאגודות בינלאומיות והעיתונים המובילים נאלצו להודות בטעות.

ב-2007 הופיע מחקר נרחב יותר, רב-מרכזי, שנועד לעקוף ולהשיב לביקורת שספג המחקר הקודם. המחקר החדש היה מבוקר, נמשך לאורך שלושה טיפולי הפרייה רצופים והבדיקה בוצעה על תא בודד, בנשים בגילאים 41-37.

המחקר ניסה ככל האפשר לשמור על דימיון בין קבוצת הטיפול לקבוצת הביקורת. המסקנה הייתה חדה. נשים שעברו ביופסיה של תא עוברי לצורך אבחון, השיגו משמעותית, פחות הריונות מנשים שעברו את הטיפול וההחזרה של עוברים ללא כל אבחון מוקדם. גם מחקר זה ספג מתקפת נגד קשה. כמובן שגם כאן הביקורת טענה שהחוקרים אינם מיומנים, שהם גרמו לעובר נזק גדול מהנדרש כדי להפיק את אותו תא בודד ויכולתם האבחונית הינה פחותה מהרצוי מאחר שלא הצליחו בהרבה מקרים להגיע לאבחנה. כמובן שטענה זאת רק מאשרת שהטכנולוגיה מזיקה לשלמות העובר.

טכנולוגיה פוגעת

המתנגדים טענו, ש"מעצם טיבה" הטכנולוגיה מזיקה, והמבקרים טענו ש"בידיים לא מנוסות", נגרם נזק רב ושניסיון רב נדרש להצלחה, ניסיון שמן הסתם חסר ברוב היחידות בעולם. אולם גם טענה זאת לא החזיקה זמן רב מדי כי מאז הופיעו החדשות הרעות במהירות ולאחר חמישה מאמרים מבוקרים היטב, שכולם העידו שהתוצאות של הביופסיה זהות או נחותות, בוצע איחוד של כל התוצאות (מטה-אנליזה) שהעיד במובהק שהבדיקה מזיקה. בשלב זה התהפכה המגמה ואלו שהציגו את החדשות הרעות, גרסו ש"נטל ההוכחה" צריך לעבור למצדדים ב-PGS במקום לשוללים, מאחר שלא יהיה זה מוסרי לבצע מחקר נוסף רחב היקף על כ-6,000 מקרים שידרש כדי לנסות ולהוכיח שהטכנולוגיה אכן בטוחה.

המסקנות שהסריקה לאבחון טרום השרשתי איננה יעילה כפי שהתיימרה להיות, ואיננה חסרת סיכונים חייבת עתה להיקלט. הביקורת כעת חורגת מכישלונה של השיטה לספק את ההבטחה ששימשה בסיס להפיכתה למסחרית ומקובלת, יוקרתית ויקרה עד שרגולטורים רבים בכל העולם כשלו אל מול לחץ הרופאים ואישרו אותה לשימוש מלא וגורף למגוון מטרות לכאורה לא ראויות.

יש להציג הוכחות מספקות

הביקורת כעת צריכה להתרכז בכיצד אחרי 30 שנות טיפולי הפרייה חוץ-גופית ו-20 שנה אחרי שהאבחון הטרום השרשתי הוצג ככלי עתידני, כאשר כל אבות המקצוע מודעים לעובדה שברפואה לא כל מה שהגיוני נכון ולא כל מה שנראה לכאורה מוצלח מוכח ככזה בבחינה מדעית אוביקטיבית, נסחפו כמעט כולם אחרי אשליית הקידמה והצורך למצוא בכל פעם קטר חדש שימשיך וידביק את העוסקים בה בהתלהבות הראשונית הזכורה לטוב מימים רחוקים של תחילת עידן ההפריות והסכימו לאמץ את הבדיקה-שהוכחה לבסוף כמסוכנת - ללא הוכחות מספקות.

אף שהאגודה האמריקנית לפוריות פרסמה בינתיים נייר עמדה שסריקה גנטית (PGS) טרום השרשתית לא צריכה להיות מוצעת לנשים "רק בשל גילן המבוגר או בשל הפלות חוזרות או חוסר השרשה בעבר" - שלוש האינדקציות הראשיות שדחפו את הטכנולוגיה - למעשה כרגע יש רק הפוגה שבה השוללים והמצדדים כל אחד בוחן את כליו ומתכנן את צעדיו.

כולם מסכימים שלהוכחה ניצחת נדרש מחקר גדול יותר, אך העיתונים המקצועיים המובילים בתחום סיכמו את דעתם - "השיטה פוגמת בסיכויי ההריון" או במילים אחרות גורמת להרס של עוברים טובים שללא הביופסיה היו יכולים להיוולד ולהיות ביננו!

השוללים, הפסיקו להציע סקירה גנטית. אך יש שלא רואים בכל האמור סוף פסוק וממשיכים להציע את מרכולתם כמקודם. סביר להניח שבמצב זה גם הרגולטורים שאולי הלכו מייל אחד רחוק מדי באישורים גורפים לביצוע ביופסיות שכעת מתבררות כמזיקות, יחליטו לסגת מהחלטתם (מן הסתם הם תמיד יוכלו לטעון להגנתם שבעת שאישרו, נכון היה לאשר וכיום נכון לשלול).