הקשר בין השמנה לסרטן

בשנים האחרונות, מסתבר שרקמת אדיפוס היא רקמה פעילה ביותר ומהווה מקור לפעילות אנדוקרינית ומטבולית. הורמונים פוליפפטידים שנוצרו ברקמת שומן נקראים אדיפוקינים (ידועים כיום מעל 50 סוגים שונים). הידועים והשכיחים מבין האדיפוקינים הם לפטין ואדיפונקטין והם נחקרו גם בהקשר של סרטן.

לפטין מצוי בזרם הדם ביחס ישר לכמות השומן בגוף ובעל תפקיד בבקרת אכילה ומאזן אנרגיה. לפטין, ברמה התאית, מתפקד כגורם מיטוגני ואנגיוגני. מחקרים אפידמיולוגים קושרים לפטין עם סיכון גבוה לפתח סרטו שד, פרוסטטה וקולורקטלי. לפטין, דרך הרצפטור הארוך, מפעיל בין השאר מסלולים של ERK ו-PI3K. בנוסף, ללפטין השפעה עקיפה דרך גורמים אחרים כמו עלייה ברמות אסטרוגנים, שפעול הרצפטור לאינסולין ועוד.

נתונים ראשוניים ממחקרים חדשים מראים שתאי סרטן שד מבטאים לפטין ורצפטור ללפטין בעקבות גירוי של אינסולין, אסטרוגנים ו-IGF-I, גורמים שנמצאים ברמות גבוהות אצל אנשים שמנים. אדיפונקטין מצוי בזרם הדם ביחס הפוך ל-BMI. אדיפונקטין הוא בעל תפקיד בוויסות מטבוליזם של גלוקוז וחומצות שומן ומהווה גורם המעלה רגישות לאינסולין.

המחקרים על הקשר בין אדיפונקטין וסרטן הם משכנעים יותר וחד-משמעיים יותר ומצביעים על יחס הפוך בין רמות אדיפונקטין להתפתחות סרטן. ממצא זה נמצא עבור סרטן רחם, שד, פרוסטטה, סרטן קולורקטלי ואף עבור סרטן קיבה - אם כי לא עבור אדנוקרצינומות של החלק העליון של הקיבה והוושט שמקושרים עם השמנה. אדיפונקטין מפחית סיכון לסרטן דרך הפעילות האנטי-פרוליפרטיבית, פרו-אפופטוטית ואנטי-אנגיוגנית שלו. אדיפונקטין מפחית סיכון דרך פעילות ישירה על הרצפטור שלו וגם דרך מנגנונים הקשורים לעמידות לאינסולין.

תגובה דלקתית

השמנה מקושרת לתגובה דלקתית כרונית ומאופיינת בייצור משובש של ציטוקינים והפעלת מסלולים דלקתיים. ידוע שלציטוקינים אלה חשיבות בהתפתחות עמידות לאינסולין ומכאן הנחת הקשר לסרטן. קיימות הוכחות לקשר זה בסרטן קולורקטלי אבל הממצאים עדיין לא מספיקים למסקנות גורפות.

מערכת ה-Insulin like Growth Factors - IGF, הכוללת ליגנדים (IGF-I ,IGF-II), רצפטורים וחלבוני קישור (IGF Binding proteins = IGFBP) ממלאת תפקיד חשוב בגדילה ובהתפתחות נורמלית ביונקים. רוב הפעילות הביולוגית של IGFs מתווכת באמצעות Insulin like Growth Factor-I Receptor - IGF-IR, רצפטור ממברנלי בעל פעילות טירוזין קינאז הדומה במבנה לרצפטור לאינסולין.

IGF-I ו-IGF-II הם בעלי 50%-40% הומולוגיה לאינסולין, מיוצרים בעיקר בכבד ומופרשים לסירקולציה כמתווכים אנדוקרינים של GH, בעיקר בפלטות הגדילה, שם הם מגרים התרבות (פרוליפרציה) וגדילה (היפרטרופיה). רמות IGF-II גבוהות במצב עוברי ויורדות לאחר הלידה, בעוד שרמות IGF-I עולות מהלידה עד לבגרות והוא משמש כליגנד העיקרי.

מסלול ההפרשה של IGF1 מתחיל מהפרשת GHRH
(Growth Hormone Releasing Hormone) מההיפותלמוס וגירוי הפרשת GH מההיפופזה. במקביל, (Somatotropin Release Inhibiting Hormone (SRIH) = סומטוסטטין, מעכב הפרשת הפרשת GHRH מההיפותלמוס ו-GH מההיפופזה. כאשר GH עולה בזרם הדם הוא מגרה הפרשת IGF מהכבד.

עם זאת, IGF-I מיוצר על-ידי כמעט כל הרקמות ובעל תפקיד אוטוקריני ופרקריני, בנוסף לתפקיד האנדוקריני הקלאסי. IGF-IR מתבטא ברוב הרקמות שבהן הוא ממלא תפקיד מרכזי במחזור התא. לרוב מופיעות רמות ביטוי גבוהות של IGF-IR במצב העוברי המאופיין בחלוקה תאית רבה, אולם רמות אלו יורדות לאחר הלידה ומגיעות לרמות נמוכות ביותר בתאים בוגרים שעברו התמיינות.

בזמן התפתחות גידול סרטני, רמות הרצפטור עולות. בסרטן שד מבוטאים כל רכיבי מערכת ה-IGF, כולל ליגנדים, רצפטורים וחלבוני קישור ולרוב הם בעלי רמות גבוהות של IGF-IR.

מחקרים פרוספקטיביים ורטרוספקטיביים שנערכו באוכלוסיות נשים בגילאים שונים מצאו קשר חיובי בין ריכוז IGF-I בזרם הדם וסיכון לפתח סרטן זה, בעיקר בנשים לפני גיל 50. בנוסף, נמצאו רמות גבוהות של IGF-I בסרטן פרוסטטה ובסרטן קולורקטלי.

הפעילות הביולוגית של IGF1 תלויה ביחס בין IGF1 חופשי לבין כזה שקשור לחלבוני הקישור. יותר מ-80% מה-IGFI הכללי קשור ל-BP3 ויוצר איתו מבנה בעל משקל מולקולרי גבוה ורק פחות מ-5% הוא IGF-I חופשי. IGF-I חופשי בסירקולציה הוא הפעיל ותפקידו העיקרי הוא לקדם גדילת תאים והישרדות. אם כן, ככל שיהיה יותר IGF1 חופשי וזמין שיקשר לרצפטור וישפעל אותו, כך יעלה הסיכון לקרצינוגנזיס, לאנטיאפופטוזיס ולטרנספורמציה.

מלבד GH, שמגרה הפרשה של IGF1 (אך מוריד BPs), גם לאינסולין השפעה על מערכת ה-IGF: אינסולין מעלה את רמות הרצפטור ל-GH ועל-ידי כך מגביר פעילות של GH ולכן הפרשת IGF1.

במקביל, אינסולין מוריד רמות BPs. התוצאה היא העלאת זמינות IGF1 לתאים. בנוסף, אינסולין עצמו דרך שפעול הרצפטור לאינסולין מגרה מסלולים תוך תאיים דרך ERK ו-PI3K וכך בעל פעילות מיטוגנית ואנטיאפופטוטית. רמות גבוהות של אינסולין משפעלות גם ישירות את IGF-IR, שמפעיל מסלול קרצינוגני.

אם כן, אינסולין ו-IGF1 הם מקדמי גדילת תאים והישרדות, וחשיפה כרונית לגורמי גידול אלה תזרז קרצינוגנזיס. השמנה (בעיקר אבדומינלית) וחוסר פעילות גופנית, גורמים לעמידות לאינסולין ולהיפראינסולינמיה. אינסולין מוריד רמות Binding Proteins IGF וכן רמות (Sex Hormone Binding Proteins (SHBP ועל-ידי כך מעלה זמינות IGF1 וכן זמינות הורמוני מין.

השמנה מובילה גם לעלייה בייצור אסטרוגנים מהפרקורסורים שלהם ברקמת שומן פריפרית (השמנה מובילה לעלייה בייצור אדרנוקורטיקלי של אנדרוגנים, והם הופכים לאסטרוגנים ברקמת השומן). הרמות הגבוהות של ההורמונים הללו מעלות סיכון לפתח סרטן:

1. רמות גבוהות ו/או חשיפה ארוכה לאסטרוגנים מעלות סיכון לסרטן שד ורחם;

2. רמות גבוהות של אינסולין מעלות סיכון לסרטן מעי גס, רחם, לבלב, כליות. אינסולין משמש גורם גדילה בפני עצמו ומעלה באופן ישיר סיכון לסרטן, אבל גם מעלה זמינות של IGF1 על-ידי הורדת רמות BP;

3. IGF1 מעלה סיכון לסרטן שד, פרוסטטה, סרטן קולורקטלי ויש עדויות שגם לסרטן ריאות;

4. אסטרוגן ו-IGF1 בעלי אפקט סינרגיסטי של קרצינוגנזיס בשד.

כ-170 מחקרים אפידמיולוגים בדקו את הקשר בין פעילות גופנית וסיכון לפתח סרטן. הנתונים מראים שפעילות גופנית קבועה מפחיתה סיכון לסרטן שד, מעי גס, פרוסטטה וקולון. תחילה הוערך שספורט מונע עודף משקל ולכן בעקיפין מקטין סיכון לסרטן. אולם, השפעת פעילות על הקטנת הסיכון לפתח סרטן מתרחשת בכל טווח של BMI, כך שהמנגנון הוא אחר.

מחקר שפורסם ב-2007 השווה בין אורח חיים של 250 חולות בסרטן שד ו-301 נשים בריאות בגילאי 75-35 שענו על שאלונים בנושא אורח חיים, כולל הרגלי תזונה וספורט. התוצאות הראו שלחולות היו פחות שעות פעילות. נשים שעסקו בספורט בגילאי 20-14 היו בעלות סיכון נמוך יותר לחלות (גם אם המשיכו אחרי גיל 20 וגם אם לא), הרבה יותר מנשים שהחלו לעסוק בספורט אחרי גיל 20. שלב זה שבין גיל קבלת הווסת לבין לידה ראשונה ידוע כשלב קריטי בסרטן שד וקשור ברמת הורמוני המין.

מחקר נוסף מ-2007 בדק רמות IGF ו-IGF-IBP בנשים חולות בסרטן שד לעומת נשים בריאות. לא היו הבדלים בין החולות לבריאות בנתונים כמו גיל, BMI ושאר נתונים אנתרופומטרים. רמות IGF-I כצפוי היו גבוהות יותר בחולות מאשר בבריאות ולא היו הבדלים ברמות חלבוני הקשירה. הממצא החשוב הוא שפעילות גופנית הייתה בקורלציה הפוכה עם IGF-I. כאן הקשר היה מובהק יותר דווקא לפעילות שנעשתה לאחר גיל 20.

מחקר שבדק השפעה של תוכנית אימונים צבאית בקומנדו הצרפתי על רמות IGF-I וה-BPs הציג שעל אף שלא היה שינוי במשקל וב-BMI במהלך האימון (4 שבועות אינטנסיביים), רמות IGF-I כללי וחופשי ירדו.

מחקר חשוב נוסף בדק רמות גורמי גדילה והורמונים בפלזמה של שלוש קבוצות (כל קבוצה מנתה 21 אנשים): אנשים שאכלו תפריט דל קלוריות וחלבון שעיקרו מהצומח, אנשים שעוסקים בריצות ארוכות מעל חמש שנים ובממוצע 21 שנה ואנשים שאוכלים תזונה מערבית ולא עוסקים בספורט. BMI ממוצע היה כצפוי גבוה יותר בקבוצת הביקורת (26 לעומת 21 בקבוצות הדיאטה והספורט) ואחוז השומן היה נמוך יותר בספורטאים.

התוצאות הראו שתפריט דל קלוריות, דל חלבון וספורט מפחית רמות IGF-1 ואינסולין יחסית לאנשים לא שמנים שלא עוסקים בספורט ואוכלים תפריט מערבי טיפוסי. כאן ההפחתה המשמעותית של IGF-I הייתה אצל בעלי הדיאטה אפילו יותר מאשר בקרב הספורטאים, עם הבדל סטטיסטי מובהק ביניהם. בנוסף, בעקבות הדיאטה או הספורט הייתה גם הפחתה ברמות הורמוני המין ועלייה רצויה בחלבוני הקשירה שלהם, שמורידים את זמינותם. המסקנה היא שתפריט דל חלבון וקלוריות או ספורט אירובי מורידים באופן כרוני רמות גורמי גדילה וגורמים נוספים שמעלים סיכון לסרטן, ללא קשר להשמנה.

ההסבר לירידה ברמות IGF-I הוא שבאימון קיימת תגובה הסתגלותית של הגוף למאזן אנרגיה שלילי ומחסור בסובסטרטים אנרגטיים ולכן הגוף עובר ממצב אנבולי למצב של שינוע סובסטרטים לאנרגיה. כיוון של-IGF-I השפעה אנבולית דמוית אינסולין, כלומר מניעה של ליפוליזה וגירוי סינתזת חלבון ושומן, הגוף מוריד את רמותיו. ככל שהאימון עצים יותר, התגובה חזקה יותר. הנתונים ממחקרים שבדקו קשר בין אימוני כוח ל-IGF לא רבים ופחות חד-משמעיים.

לסיכום, שיעור ההשמנה בעולם עולה ועלייה זו תוביל בנוסף לעלייה בשיעור מחלות לב וסוכרת וגם לעלייה במקרי הסרטן. ייתכן שהמידע על הקשר בין השמנה לסרטן יספק מניע נוסף שיוביל לשינוי בדיאטה ובאורח החיים, כולל ביצוע פעילות גופנית ושמירה על המשקל.

לפי המודל שתואר לעיל, כל תבנית אכילה שתשפיע על אינסולין ותוביל להיפראינסולינמיה, כמו תפריט עשיר בשומן רווי ובסוכרים פשוטים ודל בסיבים, יכולה תיאורטית להעלות סיכון לסרטן.

חלבונים קשורים עם עלייה ברמות IGF1 (גם מהחי וגם מהצומח), אך לא כל המחקרים מאשרים זאת. יש מחקרים שמצאו רמות נמוכות של IGF1 אצל צמחונים.

צריכה גבוהה של מינרלים, כגון אבץ, סידן, אשלגן, מגנזיום וזרחן, נמצאה בקורלציה חיובית עם רמות IGF1. חלב מעורר עניין רב בנושא כיוון שהוא מכיל חלבון ומינרלים. מחקרי התערבות הראו שככל שמעלים את צריכת החלב, רמות IGF1 עולות, וזה נכון גם לגבי חלב סויה (כך שלא מקור החלבון קובע).

בכל מקרה, השינויים מתבטאים בעיקר כשמתבצעת התערבות קיצונית ולטווח קצר. באוכלוסיה שאוכלת מאוזן, ההבדלים בצריכת חלבון ומינרליים משפיעים רק במעט (15%-10%) על ריכוז IGF1. במחקר שבחן הרגלי צריכה של 753 גברים, צריכת חלב הייתה בקורלציה חיובית ומובהקת עם רמות גבוהות של IGF1. גברים אלה היו גם בעלי רמות גבוהות יותר של BP, כך שהיחס נשמר ולכן רמות IGF1 חופשי לא היו שונות בין רמות צריכה שונות של חלב. באותו מחקר נמצא גם שצריכה קלורית נמצאת בקורלציה חיובית עם רמות IGF1 באנשים ללא עודף משקל.